Science：“好胆固醇”意料之外的新作用——保护肝脏

这项研究发表在7月23日的《科学》杂志上。

众所周知，高密度脂蛋白主要是清除体内的胆固醇，并将其输送到肝脏进行处理。但在这项新研究中，研究人员发现了一种被称为HDL3的特殊类型的HDL，当这种HDL由肠道产生时，它可以阻止肠道细菌发出的导致肝脏炎症的信号。如果没有被阻断，这些细菌信号就会从肠道传播到肝脏，在那里它们会激活免疫细胞，引发炎症状态，从而导致肝脏损伤。

文章通讯作者Gwendalyn J. Randolph博士说:“尽管高密度脂蛋白被认为是‘好胆固醇’，但由于临床试验显示对心血管疾病没有好处，提高高密度脂蛋白总体水平的药物近年来已经失去了青睐。”“但我们的研究表明，提高这种特定类型的高密度脂蛋白(HDL)的水平，特别是提高肠道中的高密度脂蛋白水平，可能有望预防肝病。肝病和心脏病一样，也是一种主要的慢性健康问题。”在这项研究中，研究人员表明，来自肠道的HDL3可以保护小鼠的肝脏免受炎症。

任何种类的肠道损伤都会影响一组被称为革兰氏阴性细菌的微生物对身体的影响。这些微生物产生一种叫做脂多糖的炎症分子，它可以通过门静脉到达肝脏。门静脉是向肝脏输送血液的主要血管，在肠道吸收食物后，门静脉将大部分营养物质输送到肝脏。肠道微生物中的物质可能会随着食物中的营养物质旅行，从而激活引发炎症的免疫细胞。通过这种方式，肠道微生物群可能导致肝脏疾病，包括脂肪肝和肝纤维化，其中肝脏形成疤痕组织。

一些早产儿会患上一种致命的疾病，坏死性小肠结肠炎，这是一种肠道炎症，需要手术切除一部分肠道。即使在成功的肠道手术后，这些婴儿也经常会患上肝病。研究人员想要弄清楚原因。

他们在小鼠模型中研究这个问题：摘除了小鼠的一部分小肠，并研究由此产生的肝纤维化。文献中有迹象表明，HDL可能会干扰免疫细胞对脂多糖的检测，而脂多糖受体可能与肠道手术后的肝脏疾病有关。

“然而，没有人认为高密度脂蛋白会直接从肠道移动到肝脏，这就要求它进入门静脉，在其他组织中，高密度脂蛋白通过另一种不同类型的血管——淋巴管排出体外，淋巴管位于肠道中，与肝脏没有连接。我们实验室里有一个很好的工具，它可以让光线照射到不同的器官，并追踪该器官的高密度脂蛋白。所以，我们想用光线照射肠道，看看HDL是如何离开的，以及它从那里去了哪里。这就是我们如何证明HDL3只通过门静脉直接进入肝脏。”

HDL3沿着门静脉走了一段很短的路程，它与一种叫做LBP的蛋白质结合，LBP是一种脂多糖结合蛋白，它与有害的脂多糖结合。当有害的脂多糖与这种复合物结合时，它就会被阻止激活一种叫做Kupffer细胞的免疫细胞。这些巨噬细胞驻留在肝脏中，当被脂多糖激活时，可以驱动肝脏炎症。

HDL3是一种蛋白质和脂肪的复合物，它利用与LBP的配合物与脂多糖结合。研究人员发现，当LBP是HDL3复合物的一部分时，它可以阻止有害细菌分子激活肝脏Kupffer细胞。

“我们认为，只有当LBP与HDL3结合时，它才会在物理上阻碍，所以脂多糖不能激活炎症免疫细胞，HDL3本质上隐藏了有害分子。然而，如果LBP与脂多糖结合而HDL3不存在，LBP就不能阻止脂多糖的形成。没有HDL3, LBP会引发更强的炎症。”

研究人员发现，当肠内HDL3减少时，如手术切除部分肠，肝损伤会更严重。

Randolph说:“手术似乎会导致两个问题：更短的肠道意味着产生更少的HDL3，手术本身会导致肠道的损伤状态，这允许更多的脂多糖溢出到门静脉血液中。当你切除产生最多HDL3的部分肠时，你的肝脏会得到最糟糕的结果。当你有一只从基因上无法生成HDL3的小鼠时，肝脏炎症也会更严重。我们还想看看这种动态是否也存在于其他形式的肠道损伤中，所以我们观察了高脂肪饮食和酒精性肝病的小鼠模型。”

在所有这些肠道损伤模型中，研究人员发现HDL3具有保护作用，它与受损肠道释放的额外脂多糖结合，并阻断其在肝脏中的下游炎症作用。

研究人员进一步表明，人类血液样本中也存在同样的保护分子复合物，这表明人类也存在类似的机制。他们还使用了一种药物化合物来增加小鼠肠道中的高密度三聚体，并发现它能保护小鼠免受不同类型的肝损伤。虽然该药物只用于动物研究，但这项研究揭示了治疗或预防肝病的新可能性，无论肝病是由高脂肪饮食、酗酒或手术等身体损伤引起的。

Randolph说:“我们希望HDL3可以作为未来肝病治疗的靶点。”“我们正在继续研究，以便更好地了解这一独特过程的细节。”