Molecular Cell发现难以治疗癌症的新希望：RNA结合蛋白

在癌症研究中，一个共同的目标是找到癌细胞中某种驱动它们生存能力的分子，并确定这种分子能否被药物抑制，从而阻止肿瘤生长。如果这种分子并不存在于健康的细胞中，不会受到新疗法的影响，那就更好了。

这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很多进展。目前的一些癌症治疗方法可以抑制过度活跃的酶，让细胞增殖、扩散和存活恢复正常水平。但目前的挑战在于：许多已知的致癌分子是“不可用药的”，这意味着它们的分子类型、形状或位置禁止药物与它们结合。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员目前正在探索RNA结合蛋白的治疗潜力，这是一种尚未开发的癌症驱动分子家族。基因DNA转录成RNA后，这些蛋白质提供了额外的一层细胞控制，决定哪些RNA拷贝可以翻译成蛋白质，哪些不能。就像许多控制细胞生长的分子系统一样，RNA结合蛋白在功能失常时可以促进肿瘤的发展。

在7月2日发表于Molecular Cell杂志的一项最新研究中，这一研究小组在人类细胞和小鼠模型中发现，RNA结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶点，可以之劳包括三阴性乳腺癌在内的癌症，三阴性乳腺癌是一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数分子药物靶点。

研究人员指出，其中一种RNA结合蛋白YTHDF2尤为突出。当研究人员从基因上将YTHDF2从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中移除后，肿瘤体积缩小了大约10倍。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说:“我们很高兴看到RNA结合蛋白可能成为治疗癌症的新型药物靶点。”“我们还不确定在这种情况下它们是否容易给药，但我们已经建立了一个稳固的框架来开始探索它们。”

Yeo的团队长期以来一直在研究RNA结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如，2016年，他们发现其中一种蛋白质的突变扰乱了关键的细胞信息系统，导致了肌萎缩性侧索硬化症。

为了探索RNA结合蛋白作为抗癌药物的靶点，研究人员转向了一种被称为合成致死的古老哲学。在这种“one-two punch”的方法中，他们首先用人类乳腺细胞进行改造，使其过度产生另一种众所周知的致癌分子，然后寻找这些细胞特有的弱点。

研究人员使用CRISPR基因编辑技术，系统地逐个沉默这些癌细胞中的RNA结合蛋白。结果他们发现了57种RNA结合蛋白，当它们被抑制时，可以杀死已知的极度活跃的癌症驱动因子的癌细胞。合成致死方法的优势在于，正常细胞不会产生这种驱动癌症的分子，因此治疗过程中，正常细胞不会受到影响。在这57种RNA结合蛋白中，YTHDF2似乎最有希望。

Yeo的团队最近还开发了一种新的实验室技术，称为Surveying Targets by APOBEC-Mediated Profiling (STAMP)，这使他们能够测量以前基本上看不见的东西——单个细胞内的RNA结合蛋白如何与RNA分子相互作用。

研究人员在这项研究中使用了STAMP来详细观察组成乳腺肿瘤的各种细胞在没有YTHDF2的情况下是如何表达的。该方法揭示了ythdf2缺陷的癌细胞是通过应激诱导的凋亡而死亡的，这是一种细胞用来自我毁灭的机制。细胞凋亡本应关闭故障细胞，从而防止肿瘤的产生，但它并不总是起作用。通过移除YTHDF2，他们成功地重新激活了这种细胞死亡信号。

为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性，研究人员设计了在成人身体的每个细胞中都缺乏YTHDF2的小鼠，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些小鼠看起来完全正常——不仅没有肿瘤，体重和行为也没有变化。

“那些本来健康的小鼠告诉我们，通过靶向YTHDF2的潜在疗法，我们也许能发现副作用最小的新疗法。”