临床研究和真实世界数据均已广泛证实了直接口服抗凝药（DOAC）具有理想的风险-获益比，但每年仍有2%-3.5%的患者会发生DOAC相关大出血，抗凝逆转剂在治疗DOAC相关大出血方面发挥着重要作用。目前应用于临床的抗凝逆转剂主要有两类：非特异性的IV因子凝血酶原复合物浓缩物（4PCC），以及特异性拮抗剂依达赛珠单抗、andexanet。4PCC的疗效已经在DOAC相关出血的临床研究中得到验证，但目前仍缺乏比较特异性DOAC拮抗剂与4PCC的前瞻性临床研究。近期，JACC发表Antonio等人的一项系统回顾和荟萃分析，在DOAC相关严重出血患者的中对比了应用4PCC与特异性DOAC拮抗剂后的临床结局是否存在差异。研究方法
研究者检索了2010年1月1日至2020年12月1日期间，评价4PCC、依达赛珠单抗或andexanet治疗DOAC相关大出血并发症的研究。大出血标准主要包括潜在的致命性出血，有血流动力学受影响的症状/体征；关键部位或器官出血。研究设置的主要终点为全因死亡，并对死亡原因进行了描述性分析。次要安全性终点包括：总体血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件（VTE）和动脉血栓栓塞事件（ATE）；有效止血事件；以及出血初步控制后的再出血事件。
研究结果
该荟萃分析共计纳入60项研究，其中绝大多数为回顾性研究（80%）。共计8,636例患者，其中4,735例发生了DOAC相关严重出血并发症，使用4PCC（n=2688）、依达赛珠单抗（n=1111）或andexanet（n=936）治疗。将以上4735例患者纳入研究（平均年龄77±3.5岁，57%为男性，55%患者发生颅内出血事件）。使用DOAC抗凝的原因包括主要为房颤 （82%）、静脉血栓栓塞（14%）。使用的DOAC类型为利伐沙班（36%）、阿哌沙班 （32%）,、达比加群（31%）、以及依度沙班 （1%）。纳入的各项研究，自DOAC末次给药至给予抗凝逆转药物的平均间隔时间为13.8±3.6小时。57%的患者在控制出血事件后恢复抗凝治疗，恢复抗凝治疗的时间为11天。
全因死亡方面：4169例可评价死亡的患者中，有623例发生死亡。亚组分析显示，不同逆转药物之间死亡率无显著差异。meta回归分析显示，研究持续时间是与死亡率显著相关的因素，研究持续时间≥30天研究死亡率（19.7%）显著高于持续时间 < 30天的研究（13.4%）。在出血类型方面，颅内出血患者死亡率更高。● 3092例可评价患者中有159例发生TE事件。andexanet的血栓栓塞事件风险较高（10.7%），4PCC（4.3%）和idarucizumab（3.8%）风险相对较低。出血类型、研究类型、研究偏倚风险和研究持续时间均不影响TE发生风险。细化评价VTE和ATE的发生率分别为1.8%和2.2%。andexanet的风险相对较高（VTE 5.5%；ATE 5.0%），4PCC（VTE 2.4%；ATE 2.2%）和依达赛珠单抗（VTE 1.7%和ATE 3.3%）的风险较低。● 1,890例可评价患者中有1,469例（78.5%）达到有效止血。研究间存在异质性（I2= 60.8%）。且异质性主要来源于对有效止血的不同定义。4PCC（80.1%）、依达赛珠单抗（76.7%）和andexanet（80.7%）的止血有效率均达到较高水平。相较于有效止血患者，未能达到有效止血可导致死亡风险增加3倍以上（RR：3.63；95%CI：2.56-5.16）。且在各类逆转剂之间不存在统计学差异。● 232例可评价患者中共有28例发生出血初步控制后的再出血。再出血的平均间隔时间为13.4±9.3天，78%的再出血发生在恢复抗凝治疗之后。
● 即使是使用抗凝逆转剂治疗之后，DOAC相关严重出血患者的死亡风险依然较高（18%）。且不同研究间全因死亡风险存在异质性，主要来源于研究持续时间而非逆转剂类型。● 使用逆转剂后的有效止血率较高（79%），相较有效止血患者，未能有效止血的患者死亡率高出3倍以上。因此，对于DOAC相关严重出血并发症患者，在单药疗效不显著时需要考虑换用药物或联合用药，以尽快达到有效止血的目的。
在评价DOAC相关严重出血的死亡风险时，应重视出血部位，本研究发现DOAC相关的颅内出血患者死亡率为20.2%，尽管相比10年前报告DOAC相关ICH死亡率（37.5%-49%）已经有显著降低。但值得注意的是DOAC相关出血患者的中重度残疾（52.6%）和预后不良（66.2%）的发生率仍然居高不下。在使用抗凝逆转剂治疗的患者中血栓栓塞的总体发生率为4.6%，并且在andexanet亚组中显著升高。但考虑到andexanet在使用后最初几天可短暂出现促进凝血酶生成的反弹效应，在尚缺乏直接对比的前瞻性研究的背景下，作者建议不必过度解读这一结果。此外，最新的共识文件已经提出管理建议，一旦DOAC相关出血患者应用逆转剂后，血栓形成风险会超过再出血风险，因此可以继续使用抗凝药。但需要注意的是，本研究中发现恢复抗凝治疗平均发生在入院后11天，再出血率13.2%，78%的再出血发生在恢复抗凝剂治疗后。且82%的再出血事件为颅内出血。逆转剂纠正出血后，是否需要继续使用抗凝药，还应该慎重考虑。来源：
Gómez-Outes, A. et al. Meta-Analysis of Reversal Agents for Severe Bleeding Associated With Direct Oral Anticoagulants. Journal of the American College of Cardiology 77, 2987–3001 （2021）.
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