KRAS G12C突变NSCLC终于有靶向药了：sotorasib获批

Sorasasib（AMG510）是一种可逆的、高选择性靶向KRAS p.G12C的首创小分子抑制剂。当地时间5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准sotorasib用于既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者¹。

该批准主要基于I/II期CodeBreaK100临床试验 (NCT03600883) 。研究数据显示，在124例接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者中，sotorasib客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率（DCR）为81%，中位缓解持续时间为10个月，58% 的患者缓解持续时间（DOR）≥6个月。

在即将召开的2021年ASCO年会上，将公布CodeBreaK100研究以关键基线特征和生物标志物扩展患者亚组的疗效数据²。入组患者口服sotorasib 960mg每日一次。研究者采用组织样本通过二代测序（NGS）分析KRAS p.G12 C突变等位基因频率（MAF）和肿瘤突变负荷（TMB）。使用组织和/或血浆样本通过NGS确定单个基因的突变状态。在有相应结果的患者亚组中分析缓解与KRAS p.G12 C MAF、TMB或共突变之间的相关性。用logistic回归得出OR（比值比，95%CI)报告MAF与应答之间的相关性，因变量为应答者的对数比值比和MAF的自变量，单位为10%。主要研究终点是ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

各亚组的ORR详见下图：

其中针对未接受过免疫治疗的NSCLC患者，使用KRAS抑制剂获益更好，ORR为45.5%；针对KRAS和TP53共突变的NSCLC患者，ORR为39.3%；针对KRAS和STK11共突变的NSCLC患者，ORR为40%；针对KRAS和KEAP1共突变的NSCLC患者，ORR为20%。

Sorasasib是首个获批也是目前唯一一个针对KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向药物，具有里程碑意义。其他KRASG12C抑制剂包括MRTX849、GDC6036、LY349944和JNJ-74699157等均在研究当中。

参考文献：

1.FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. News release. May 28, 2021. Accessed May 28, 2021. http://bit.ly/3c172Ah

2.Overall survival and exploratory subgroup analyses from the phase 2.CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in pretreated KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer.2021 ASCO.Abstract #:9003