高肿瘤突变负荷无法预测所有癌症对免疫检查点抑制剂的疗效

癌症基因组体细胞突变内源性和外源性都可能参与的一个多因素过程，前者包括DNA修复基因或参与DNA复制基因的缺陷或改变如聚合酶ε(POLE)，后者的原因包括吸烟或紫外线暴露等。体细胞高度突变可能导致突变基因编码的蛋白修饰，可能作为肿瘤特异性新抗原激活特异性抗肿瘤免疫反应。2013年，Immunity杂志中一篇综述指出，肿瘤所携带突变越多产生的新抗原可能就越多，从而更易被免疫细胞识别，引起强烈的抗肿瘤免疫反应。

2020年6月，美国FDA批准K药用于治疗使用FDA指定的检测方法TMB-H的无法切除或转移性实体肿瘤，包括成年和儿科患者，具体标准是TMB≥10个突变/Mb。FDA批准此适应证主要依据Pembrolizumab在多癌种中开展的Keynote-158研究，该研究纳入的癌种包括小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肛门癌、..癌、神经内分泌瘤、唾液腺癌、甲状腺癌、间皮瘤及胆道癌共10个癌种。后续KEYNOTE-119（三阴性乳腺癌）/KEYNOTE-061（胃癌）/KEYNOTE-199（前列腺癌）等研究中验证了TMB-H与免疫单药治疗疗效之间的相关性。KEYNOTE-158研究不同癌种ORR数据中，小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、..癌以及神经内分泌瘤在TMB-H人群中均达到较高ORR（17%-47%），这些癌种占到试验人群80%左右；而在其他剩余癌种中达到ORR人群较少或本身入组人群较少，数据尚不稳固。也有几项临床试验（CheckMate-227、NEPTUNE）没有能够通过TMB准确预测抗肿瘤免疫治疗疗效。

TMB-H实体瘤的免疫治疗设想是基于肿瘤突变可能产生免疫原性新抗原，新抗原增加和CD8 T细胞计数增加呈正相关，而CD8 T浸润肿瘤是免疫治疗效果好的基础。来自MD安德森癌症中心发表此项研究是一项大型回顾性研究数据，该文从多个角度分析，质疑FDA加速审批的——免疫检查点抑制剂适应证之一的TMB-H泛癌种。该研究的回顾性分析发现，并非所有TMB-H癌种的CD8 T细胞计数就会升高，CD8 T细胞水平与新生抗原负荷呈正相关癌症类型如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，TMB-H肿瘤对ICB治疗的ORR为39.8%，显著高于低TMB (TMB-L)者；而在CD8 T细胞水平与新生抗原负荷无关癌症类型如乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤中，TMB-H肿瘤的ORR不到20%。因此TMB-H或不适合作为预测所有癌症的免疫治疗疗效生物标志物。消化系统肿瘤常见的结肠癌划分至I类癌症，TMB-H可作为免疫治疗疗效预测指标，但胰腺、食管、胃食管结合部癌划分至II类癌症，TMB-H预测期免疫治疗疗效的证据尚不充分。

2021年3月，NEJM上发表的一篇LETTER同样对TMB-H的免疫治疗疗效预测价值提出了质疑。1661例TMB-H的泛实体瘤患者接受治疗后，TMB的预测价值仍然仅仅体现在NSCLC、头颈部鳞癌和黑色瘤上，其他癌种观察不到TMB-H的预测价值。分析指出，相比于TMB，我们更应该关注与TMB相关的基因表型差异，TMB-H的MMR型肿瘤免疫治疗疗效与TMB-L的MMR型肿瘤无任何差异，而MSIH及POLE的免疫预测价值才是重点。

TBM-H的肿瘤是否能够产生足够有效的肿瘤新生抗原，而新抗原识别也仅是抗肿瘤免疫起始的初级步骤，TMB仍然是一个在临床实践中尚存争议的免疫疗效预测标志物，它对OS预测价值的重复性和稳定性可能还不如 CTILs/ MSIH/ POLE/ D突变等。TMB的不同算法及cutoff值的划分也会影响TMB预测价值；在很多采用WES分析中，TMB只包含错义突变，而没有纳入其他突变类型。因此在临床实际应用中，对于大多数非免疫治疗优势癌种而言，TMB的临床实践之路不仅需要在检测稳定性/重复性/可比较性上提高之外，联合其他一些指标进行预测可能更有实际价值。

McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Ann Oncol. 2021 Mar 10:S0923-7534(21)00123-X.

Lei M, Siemers NO, Pandya D, et al. Analyses of PD-L1 and Inflammatory Gene Expression Association with Efficacy of Nivolumab{plus minus}Ipilimumab in Gastric Cancer/Gastroesophageal Junction Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Mar 29:clincanres.2790.2020.