协和张烜教授综述：肠道菌群，自身免疫疾病新证据

肠道菌群与自身免疫病

自身免疫病（autoimmune diseases, AIDs）是指由机体免疫系统功能异常导致自身组织遭受免疫系统攻击的疾病，例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，其复杂的发病机制仍未得到充分研究。尽管已有研究提出自身免疫病可能由遗传获得，但环境因素也因其对疾病的引发和传播的贡献而受到了广泛关注。

DNA高通量测序技术的飞速发展使得研究众多肠道微生物成为可能，针对胃肠道疾病进行的基因组学研究发现，个体患病后肠道菌群会有所改变。而随着对于肠道菌群研究的推进，在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、脊柱关节炎（SpA）、原发性干燥综合征（pSS）和白塞氏病（BD）等AID患者中的肠道菌群也被发现与健康人有显着差异。在人类肠道中定植的部分菌种，例如普氏菌（Prevotellacopri）、活泼瘤胃球菌（Ruminococcusgnavus）和唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）等也与AID的发病相关。考虑到微生物与其宿主之间的复杂相互作用，了解这些发现的临床意义仍然具有挑战性。

自身免疫病中的肠道菌群失调

胃肠道拥有人体中最大的微生物群，肠道微生物的组成在出生后约3年左右变得稳定，其建立取决于遗传因素、母源微生物群落和早期环境暴露等。微生物群落的形态和组成也可以通过各种因素如饮食、生活方式和地理位置等来被重塑。肠道中的宿主-菌群界面（包括粘蛋白、上皮紧密连接和肠道相关淋巴样组织）对于塑造菌群结构至关重要；反之，肠道菌群也会影响宿主免疫系统的发育和成熟。例如，有研究显示无菌和经抗生素处理的小鼠免疫结构受损，揭示出肠道菌群对宿主免疫系统的早期影响与重要性；通过宏基因组测序，有研究发现AID患者的肠道菌群微生物组成与健康受试者有所不同，在其他病理状况如肠易激综合征和乳糜泻患者中也发现了类似的变化，表明肠道菌群生态失去了平衡；还有一些种类的微生物与关键的临床指标或特定疾病亚型相关，它们的增多或减少表明了其潜在的促炎或消炎作用。然而，肠道微生物的种类和丰富性只是整个研究蓝图的一部分，更重要的是由肠道菌群介导的代谢功能改变，由肠道菌群失调导致的合成通路异常或降解通路异常可引发肠道生态破坏及机体病理性受损。肠道菌群与宿主免疫之间的联系表明，肠道菌群紊乱助长了自身免疫病的发生。

肠道菌群失调导致自身免疫疾病的机制

在AID患者中发现肠道菌群紊乱表明两者存在关联，但不一定是因果关系。近年来，关于活的菌群及其代谢产物等新兴机制的研究使我们对肠道菌群如何影响AIDs有了进一步的了解（图1）。值得注意的是，肠道菌群研究的大多数机制的证据都是从鼠模型中获得的，因此在进行相关临床试验之前有必要进行进一步的研究，以测试这些方法是否能够应用于人体。

▲图1 .肠道菌群受干扰导致自身免疫性疾病（AID）的潜在机制

1.异常的微生物转移

为了避免引起免疫系统过度活化，肠道屏障的完整性是维持微生物组分与宿主免疫力之间平衡的必要条件。然而，AID患者的肠壁通常伴有损伤和渗漏。肠道屏障受损使肠道微生物及其成分的转移现象增加，导致肠道微生物与宿主免疫系统的异常接触并通过各种机制触发自身免疫。例如有研究表明，在患有系统性红斑狼疮或自身免疫性肝炎的患者的肝脏中检测到鸡肠球菌（Enterococcus gallinarum），而在健康受试者中则未检测到；在易患狼疮小鼠的胃内接种的鸡肠球菌可以穿过肠屏障进入肝脏；还有研究发现AID患者中某些在肠道含量丰富的细菌可能源于口腔。

2.分子水平拟态

基于自身抗原和微生物肽段之间的序列相似性，免疫细胞可以被微生物肽段交叉激活从而启动自身免疫，因此分子拟态一直被认为是参与自身免疫形成的重要机制。例如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis），白色念珠菌（Candida albicans）和血链球菌（Streptococcus sanguis）等微生物含有与II型胶原蛋白相似的肽段，从而可以在由胶原蛋白诱发的关节炎中引起交叉反应；而肠道罗斯拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis），多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）等则可以触发红斑狼疮样症状。

3.微生物衍生物介导的免疫反应失调

肠道相关淋巴样组织（GALT）中的先天免疫细胞，包括树突状细胞、巨噬细胞和先天淋巴细胞，构成了胃肠道抵抗异源生物的第一道防线。失调的肠道菌群及其衍生物（例如核酸、多糖、代谢物和毒素）可能会使得先天免疫细胞异常激活，从而导致炎症。适应性淋巴细胞在自身免疫中也占有重要地位，具有促炎能力的病原体或微生物衍生物可通过先天免疫过度激活和异常抗原呈递，随后异常激活适应性免疫系统：树突状细胞和巨噬细胞可以从肠腔中获得微生物细胞及其衍生物作为抗原，并进一步将这些抗原转运至次级淋巴组织，以激活T细胞和B细胞，而后两者的异常激活常常促进了自身免疫病。

肠道菌群的诊断和治疗价值

1.诊断

鉴于人类肠道中的微生物代谢途径比微生物分类单元更加稳定，并且肠道菌群的基因在个体之间能够很大程度共享，因此微生物代谢产物以及基因和转录本可能是基于微生物类群更好的生物标记。此外，探索利用肠道菌群筛查AID的高危易感人群以及预测治疗应答和预后的可能性也很重要（图2）。

▲图2. 将基于肠道菌群的方法应用于自身免疫性疾病的评估和干预

2.治疗

改善饮食是调节肠道菌群的理想方法，几乎没有不良影响，但到目前为止尚未发现确切的饮食方式针对AID患者有益，并且严格控制饮食通常会使患者依从性差。益生元和益生菌疗法也已被提出并在AID患者中进行了测试。益生菌可以与有害菌群竞争营养和定居生态位，也可以与支持其定殖的特定饮食方式或益生元共同使用以调节肠道生态，目前已有的应用包括结肠镜粪便菌群移植、口服益生菌等，另外复合微生物制剂和有益工程菌植入也有望应用于炎性疾病治疗。但考虑到来自供体的潜在病原体未知，以及肠道菌群和摄入药物之间潜在相互影响等风险，在制定AID的最佳治疗方案时，对于肠道微生物更深入的了解将更有助于临床实践。

本文参考文献（上线划动查看）