广东大会诊首场秀(上篇)：ALK阳性肺腺癌靶向治疗后的真假CR

2022-10-19 03:08:42

本场MDT大会诊病例

一、病例介绍

患者男性，32岁，吸烟8年，戒烟6年，无肿瘤家族史，PS评分1分。

患者于2019-02-22体检，胸部CT提示：右肺上叶后段实性结节，8×7mm，建议2月后复查；

2019-04-07复查胸部CT：右肺上叶实性结节，8×7mm，较前无明显变化；

2019-11-29 CT复查胸部CT示：新增右肺门实性结节14×12mm，新增多发胸膜下实性结节，原8mm结节较前无变化。

2020-2-11 CT复查示：右肺门结节最大径增大至18mm，余肺结节不同程度增大。

2020-04-26 PET：右肺门结节最大径增大至33mm，胸膜下多发结节增大，糖代谢增高，考虑右上肺恶性肿瘤，伴右上肺及多发胸膜转移。

2020-5-06 胸膜结节穿刺病理活检提示浸润性腺癌，部分为粘液腺癌。1.免疫组化标记：肿瘤细胞 CKpan（3+）、CK7（3+）、TTF-1（3+）、NapsinA（3+）、P63（-），CK20（-）、Villin（-）、CDx-2（-）、CDH17（-）、 SATB2（-）、Ki67 （约30%）。2. VENTANA免疫组化标记：肿瘤细胞 ALK-EML4（+）、ALK-neg（-）。诊断 : 右上肺腺癌 cT3satN0M1a(胸膜)IVa期；

2020-5-20 开始阿来替尼 600mg bid 治疗；

2020-06-15 CT：右肺上叶多发实性结节较前(04-26)减小，胸膜下实性小结节部分消失，疗效评价PR；后因治疗后出现窦性心动过缓，阿来替尼减量至450mg bid；后定期复查胸部CT，结节无变化。

2021-03-10 PET/CT示：右肺上叶病灶为6mm条索状组织，肺门病灶为6mm条索状组织，胸膜结节未见，各结节无代谢增高。

★诊疗时间轴

二、讨论要点

1.目前能否评价达到影像CR；2.制定下一步治疗方案。

三、科室意见

该患者诊断右上肺腺癌 cT3satN0M1a（胸膜）IVa期 ALK-EML4（+），阿来替尼治疗后疗效评价为PR,接近CR；且为青年男性，肺功能良好。科室意见：1.原主病灶瘤床切除（右上肺尖段+后段切除）+胸膜活检（镜下可疑处）；2.术后继续阿来替尼治疗；3.ctDNA动态监测MRD，定期随访胸部CT，头颅MRI。

四、专家发言

▷周清（大会诊主持人、广东省人民医院肺三科主任医师）：首先从影像学角度分析，目前仅存在条索状影，PET检查也无代谢增高，能否评价为RECIST CR？

▷刘慧（中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师）：针对此病例，患者靶向治疗后病灶明显缩小甚至消失，很接近CR。现存的条索状影很可能是肿瘤消失后残留的纤维疤痕，无法完全吸收，因此肺部残留条索状影并不能代表患者有残余肿瘤。

▷钟小梅（广东省人民医院放射科副主任医师）：该患者目前肺部原发病灶及肺门病灶仍残留条索状影，尚未完全消失，评价为CR需要谨慎，个人更倾向于评价为PR影像学评价CR的标准是需要病灶完全消失，但是否有肿瘤残留需要病理学确认。用PET进行检查时，肿瘤需要有一定大小才能显示出高的摄取活性，本患者残存的病灶已经很小，可能无法表现为高代谢水平，而且特殊类型的肿瘤本身就可以表现为低代谢甚至无代谢，针对此患者，从PET有无代谢来评价是否达到CR需要谨慎。

▷颜黎栩（广东省人民医院病理科副主任医师）：因为靶向治疗杀灭肿瘤细胞后，残存的病灶仅有少量的肿瘤细胞和纤维疤痕，这种情况下，病灶在PET上显示的摄取活性不高，很难观测到。从新辅助靶向治疗后手术的肿瘤标本来看，原来的瘤床大多仍会有少量的肿瘤细胞残存，靶向治疗通常难以达到pCR。RECIST CR不等同于病理CR。

▷周清（主持人）：患者目前靶向治疗已达到了最佳疗效，影像学接近CR，PET也表现为低代谢活性，这样的情况下是否还有必要接受局部治疗？请各位内、外科及放疗科的专家发表意见。

▷冯卫能（佛山市第一人民医院肿瘤中心主任医师）：从内科角度来看，病人接受靶向治疗后效果很好。虽然目前PET上病灶消失，但我们仍需要通过胸腔镜探查病人目前是否存在胸膜转移。若无胸膜转移，局部治疗的价值更大，若仍有胸膜转移灶，局部治疗价值会下降很多；具体采取放疗还是手术切除，需要放疗科、外科医生给出治疗意见。

▷郑燕芳（广州医科大学附属肿瘤医院主任医师）：该患者32岁，肺功能较好，对手术耐受好。我主张采取手术治疗，尽可能切除原发病灶，再继续靶向治疗维持，这样患者的生存获益最大。假如是一个老年患者，我建议只采取阿来替尼治疗。

▷潘燚（广东省人民医院放疗科主任医师）：这个病例有几个特点：1.患者从发现病灶到9个月内病灶明显增大增多，说明在未经治疗的情况下进展迅速；2.从影像学上看，是属于寡残留的患者；2.阿来替尼治疗效果很好，疗效评价PR接近CR；目前针对IV期残留的患者，无论是从前瞻性研究还是回顾性研究来看，采用局部治疗是有生存获益的。至于采取放疗还是手术，两种手段各有优缺点，手术创伤更大但可以取得肿瘤的病理标本，但此例为寡残留的病灶位置较深，手术有可能要肺段切除，因此我推荐放疗。

▷刘慧：针对后续治疗，我考虑两个问题。1.患者之前有多发胸膜结节，我们采取局部治疗最后也可能因此失败，这需要治疗前与患者及其家属做好沟通；2.患者目前残留条索状病灶，不能确定是否CR。而考虑放疗的剂量渐强效应，能否在不到1cm的病灶上达到足够的剂量仍是问题。相比起放疗，手术能够切除干净，而且拿到的病理标本能够指导后续治疗，患者也能耐受手术。综上考虑，我认为患者手术治疗更佳。

▷杨学宁（广东省人民医院肺外科主任医师）：患者目前疗效评价为临床CR。要求会诊时提出检测MRD监测肿瘤负荷。但术前并未检测MRD，可以考虑补充患者目前状态下MRD的检测；若是MRD阳性，那么可能手术的意义不大。另外，有关晚期肺癌寡转移局部巩固治疗研究入组病人未包括胸膜转移病例，因此对于发生多发胸膜转移的患者局部治疗获益的证据不足，所以我不推荐手术治疗。

▷钟文昭（广东省人民医院肺外科主任医师）：此患者属IV期ALK阳性肺腺癌，经过阿来替尼治疗后达到临床CR；现在争议问题是是否进一步采取局部治疗。已有多项II期临床试验证实局部治疗用于IV期寡转移肺癌患者在PFS及OS均可获益；这其中最著名的是来自MDAnderson的研究，局部治疗组vs对照组的PFS是14.2个与vs 4.4个月，OS是41.2个月vs 17个月^1,2。从肿瘤演化进程来说这个病例特殊之处在于是平行进化而非线性进化，此外包括膈肌附近多发胸膜转移（14处？）的病例，手术难以切除干净。因此，手术获益有限。

▷吴一龙（广东省人民医院肿瘤学教授）：这个病例很有特色，我们能从中学到很多知识。首先，我们需要把握住三个关键问题。第一，IV期的患者在全身治疗的疗效好的基础上，需不需加上局部治疗？在判断是否加上局部治疗的时候，我们首先建议采取PET-CT检查，更好地判断全身情况。患者经过全身治疗后如果能达到CR，将会有最大的生存获益。在全身治疗后，如果仍有孤立的残留病灶，这时候加上局部治疗可以帮助达到CR。第二，加上局部治疗的时机是什么？目前有两种主要方式。1.在疗效最好的时候，主动加上局部治疗。2.在发现病灶缓慢增大的时候，被动加上局部治疗。对于靶向治疗，在服药三个月后，疗效会达到平稳期，这时候应该把握局部治疗的时机。第三，采取什么样的局部治疗？我们需要根据最小创伤原则来判断。当我们带着上述的思考角度回到这个病例，患者目前影像学还有残留纤维病灶，结合既往临床试验数据，进一步主动加上局部治疗，有望进一步帮助患者达到CR且延长缓解时间；目前PET/CT显示胸膜病灶消失，手术难度切除残留的纤维病灶难度应该不大，可考虑进一步手术切除瘤床，术后继续维持阿来替尼靶向治疗。

▷周清（主持人）：对于全是治疗取得较好控制的IV期肺癌，局部治疗促进患者达到临床CR的疗效有助于延长患者PFS甚至OS。局部治疗的时机和方式是临床医生需要考虑的两大要素，一般采用最小创伤原则。通过多学科会诊，可以综合评估各种治疗手段的利弊，给患者以最佳的方案。本例患者最后的会诊意见是进行手术治疗，我们也将继续跟踪后续的病理结果。

五、MDT小结

本例患者为右肺腺癌 cT3N0M1a IVa期 ALK-EML4（+），阿来替尼治疗，右上肺残留纤维样病灶，胸膜病灶疗效接近CR。MDT讨论意见主要有以下：1.不能认为该病例达到影像CR，2.建议加局部治疗，首选手术切除，3.术后阿来替尼维持治疗。

六、编者观察

IV期NSCLC全身治疗后的寡病灶给予局部治疗的价值已得到大家的认可，但治疗方式仍值得讨论。这个病例讨论过程中出现了有趣的现象，外科医生都不主张手术，反而内科和放疗科专家更支持手术。我认为可能原因在于这两个计划切除的病灶都不是外周型的。所以即使只做肺段，也并非简单的肺段，更何况是经过ALK抑制剂治疗后。再考虑到还有切出来pCR的可能，以及胸膜播散型病例寡残留治疗的不确定性。但手术终究是揭开是否达到pCR的唯一方法。后续病理结局如何，我们拭目以待。

【参考文献】

1.Gomez DR,Blumenschein GR, Lee JJ, et al. Local consolidative therapy versus maintenancetherapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lungcancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre,randomised, controlled, phase 2 study. TheLancet Oncology 2016; 17(12):1672-82.

2.Daniel R.Gomez MCT, MD1; Jianjun Zhang, MD, PhD1; George R. Blumenschein Jr, MD1; MikeHernandez, MS1;, J. Jack Lee PRY, MS1; David A. Palma, MD, PhD2; Alexander V.Louie, PhD, MSc2; D. Ross Camidge, MD, PhD3;, Robert C. Doebele M, PhD3;Ferdinandos Skoulidis, MD, PhD1; Laurie E. Gaspar, MD3; James W. Welsh, MD1;Don L. Gibbons, MD1;, Jose A. Karam MBDK, MD, MPH3; Anne S. Tsao, MD1; BorisSepesi, MD1; Stephen G. Swisher, MD1; and, John V. Heymach M, PhD1. LocalConsolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients WithOligometastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of aMulti-Institutional, Phase II, Randomized Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Societyof Clinical Oncology; 37.

来源：转自“CTONG”

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