乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市

2022-10-19 06:21:44

2016年发生“魏则西事件”以来，肿瘤免疫细胞治疗在国内消沉了四五年。不过，近期这个领域又开始活跃起来，主要的原因是两个：

首先，是有消息称，某明星企业引进的CAR-T技术治疗血液系统癌症，或将在今年获得国家有关部门的批准，正式在国内上市，目前不少顶尖癌症中心和三甲医院的血液科正在为此专门筹建治疗团队和专用病房。咚咚的小伙伴们也非常乐见这样的消息尽早成真，让在国外已经经过前瞻性临床试验检验并且已经有5年随访数据的可靠的免疫细胞治疗技术，尽早在国内落地，造福国内的病友。

其次，最近一两年内针对实体瘤的免疫细胞治疗，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）技术和TCR-T技术不断成熟，几乎每一次大型的国际肿瘤学大会上，都有相关的临床试验数据报道，捷报频传，鼓舞人心。更重要的是，TIL技术和TCR-T技术，不再停留于大学实验室和科研机构，已经有越来越多的肿瘤企业，甚至是专门的肿瘤免疫细胞治疗公司在国外成熟运作、主持相关的临床试验并且与各国的药物监督管理部门紧密配合，商业化、大规模推广的脚步已经越来越近。

今天，咚咚更新一下TIL技术治疗各大实体瘤的临床试验数据，相关的基础知识，请大家复习之前的老科普文章：

更好的免疫治疗已经来临: 横扫癌症的TIL疗法, 翻越“治愈”路上“三座大山”
TIL疗法火了: 迎战难治实体瘤, 控制率89%,还能克服PD-1耐药！

PD-1和靶向药都失败的恶性黑色素瘤

有效率36.4%，疗效超长待机

恶性黑色素瘤，是TIL技术最初的试验田。早在上个世纪80年代末期，Steven Rosenberg教授就已经开始尝试用比较原始的TIL技术治疗中晚期恶性黑色素瘤，经过多年的不断优化，他和他的学生们治疗的数百例中晚期恶性黑色素瘤患者，给出的疗效数据是这样的：15%-20%的患者，可以被TIL技术临床治愈，长期生存。

不过，随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药，以及PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗不断上市，其中一部分病情较轻、容易治疗的患者，已经被这些免疫检查点抑制剂和靶向药联合治疗所临床治愈，剩下来的病人是更难啃的骨头了。

IOVANCE公司研发的TIL技术，治疗这些经过PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药多重洗礼以后的难治性、中晚期恶性黑色瘤患者，近百人参与的前瞻性临床试验，给出的有效率是36.4%、控制率是80%，起效的患者，随访超过28.4个月，疗效维持的中位时间尚未达到，意味着其中部分患者可能超长待机、临床治愈。

截至目前，针对这些PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药均失败的难治性恶性黑色瘤患者，其他的诸如LAG-3单抗、TIM-3单抗、TLR9激动剂等新药，能产生的有效率均不足25%，且疗效维持时间也更逊色。

基于这样的数据，公司正在和美国FDA讨论提交上市申请的相关事宜，如果一切顺利，该产品或将在未来的1-2年内正式大规模推广。

晚期难治性宫颈癌

有效率44%，疗效维持时间远超6个月

宫颈癌绝大多数是由于HPV病毒感染导致的，因此其肿瘤微环境大概率是“热肿瘤”，因此从原来上讲，该癌种应该适合接受免疫治疗。目前PD-1抗体K药已经被批准用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌。

那么，对于化疗、PD-1抗体、抗血管生成药物等目前现有手段治疗均失败的晚期宫颈癌，还有其他治疗手段么？TIL技术在2020年给出了令人眼前一亮的答案：

27名患者入组，3人肿瘤完全消失、12人客观有效，抗癌控制率85%，随访7.4个月，疗效维持的中位时间远未达到。

目前，其他正在研发的新型免疫治疗，对于晚期宫颈癌的有效率均徘徊在15%-25%之间，TIL技术给出的是44%的有效率，足以令人刮目相看。

头颈部鳞癌和肺癌：数据同样精彩

晚期头颈部鳞癌，西妥昔单抗联合化疗或者PD-1抗体为主的治疗，是目前标准的一线治疗。TIL技术治疗未经过PD-1抗体治疗的晚期头颈部鳞癌，有效率44%、控制率89%；而PD-1抗体治疗失败的晚期头颈部鳞癌，接受TIL治疗的临床试验正在国外如火如荼地进行中。

晚期非小细胞肺癌，有驱动基因突变的病人推荐接受靶向药为主的治疗，没有驱动基因突变的病人PD-1抗体联合化疗是目前最主流的治疗手段。靶向药、PD-1抗体联合化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌，接受TIL技术治疗，有效率为25%，疗效维持的中位时间已经超过1年。12名患者接受治疗，2名患者肿瘤完全消失：

1名患者是EGFR突变的患者，已经尝试过阿法替尼、奥希替尼以及PD-1抗体O药治疗，失败后入组临床试验，接受TIL治疗后，实现肿瘤完全消失；
另1名患者是PD-L1低表达、PD-1抗体O药治疗失败后入组临床试验，TIL治疗后肿瘤完全缓解。

目前，有三四项全新的TIL技术治疗各种各样的晚期非小细胞肺癌的临床试验，正在国外开展，其中一项甚至在探索利用穿刺活检的组织来培养TIL细胞——一般而言，TIL技术需要从手术标本中获得足够的原材料，来制备TIL细胞，但是不少晚期实体瘤患者，已经无法耐受手术和麻醉带来的创伤；那么，从穿刺活检的小标本中，获得原材料，用以制备TIL细胞，如果能成功，将极大地扩展未来可以从TIL技术中获益的病友人数。

最后，再解释一遍为何TIL技术相比于其他免疫治疗，用于实体瘤会有更大的前景和优势：

首先，TIL获取的是肿瘤组织中曾经和癌细胞战斗过的淋巴细胞，这些淋巴细胞是经过病人身体内自然存在的免疫反应机制激活并成功进入到肿瘤组织内的抗癌斗士。这些纯天然筛选出来、经过..并且已经和癌细胞面对面战斗过的淋巴细胞，比人造的TCR-T和CAR-T具有更优化的安全性和亲和力。
其次，相比于单靶点的TCR-T或者CAR-T，TIL是一个混合物，这里面可能包含了成千上万种不同的淋巴细胞，能识别并攻击癌细胞上几百上千种不同的癌症抗原，因此相当于是“乱拳打死老师傅”，多兵种协同作战，有更大的可能性可以将整个肿瘤都杀灭，并且诱导产生多种多样的免疫记忆细胞，从而让患者超长待机、临床治愈。

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