Nature子刊：自我发育成熟的人脑皮质类器官

研究摘要

人类干细胞衍生的模型有望加速我们对大脑疾病的理解，但不知道它们是否具有在胎儿中后期以外成熟的能力，这可能限制了它们的效用。

作者利用一个直接的分化方案来全面评估体外成熟程度。基于对表观遗传时钟和转录组的全基因组分析，以及RNA编辑，观察到三维人类皮质有机质在250到300天之间发育到产后阶段，这是一个平行于体内发育的时间轴。

作者阐述了几个已知的发育里程碑，包括组蛋白去乙酰化酶复合物和NMDA受体亚基中的开关，在蛋白质和生理水平上证实了这一点。

这些结果表明，体内发育计划的重要组成部分在体外仍然存在。进一步将神经发育和神经退行性疾病风险基因映射到体外基因表达轨迹上，以提供一个资源和网络工具(皮质器官中的基因表达，GECO)来指导疾病建模。

主要研究数据

1. 培养方法

作者的培养方法和经典的方法相比，不将多能干细胞悬液植入Matrigel中。（如原文描述：We previously developed a directed method of differentiation of human pluripotent stem cells in suspension that does not involve embedding into matrices. This approach generates dorsal forebrain organoids named human cortical spheroid (hCS) with high reliabilitythat can be cultured for more than 20 months progressing from neurogenesis to astrogenesis）

2. 超过600天的培养过程中，转录组和甲基化成熟

3. 超过600天培养过程中生物学和细胞类型标志物的变化

4. 皮质类器官RNA编辑过程

RNA编辑是一种主要的RNA处理机制，在体内大脑发育过程中被动态调节，RNA编辑已经被证明可以显示出随体内成熟度而变化的发育轨迹。

5. 发育过程中亚型开关的变化

6. 将神经发育和神经精神障碍基因定位到hCS分化上

注：ASD：自闭症 ID：智力发育不全 SCZ：精神分裂

7. 将神经退行性疾病基因定位到hCS分化上

注：AD：阿尔兹海默症 PD：帕金森氏综合征

360评论：加州大学和斯坦福大学的科学家创新性的开发了可以自我成熟的皮质类器官，能够使用离体模型模拟体内神经发育过程，为研究神经发育不全、精神类疾患、神经退行性疾病等，提供了仿真的研究工具。

主要参考文献

1. Tanya Chhibber et al,CNS organoids: an innovative tool for neurological disease modeling and drug neurotoxicity screening,Drug Discovery Today, November 2019

2. Aaron Gordon et al，Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions，Nature Neuroscience volume 24, pages331–342(2021)

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