Nature Reviews：15款药物入临床，PROTAC能否重塑小分子药物的荣光?

图1 靶向蛋白降解体蜂拥上临床

在正式讲解PROTAC技术前，首先得介绍人体的泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem, UPS）, 该系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。

简单来说，这个过程就像是细胞将不用的文件（异常蛋白质）交给秘书（E3酶）盖上作废章（泛素化），扔到碎纸机里（蛋白酶体）。UPS是细胞内一系列生命进程的重要调节方式,与疾病的发生发展关系密切。三位杰出的科学家也因为有关泛素的研究而获得了2004年诺贝尔化学奖。

图2 2004年诺贝尔化学奖得主

而所谓的PROTAC，全称为靶向诱导蛋白降解联合体（Proteolysis TargetingChimeras），说白了，如下图所示，PROTAC能够与目标靶蛋白（POI）和E3连接酶结合形成三元复合物。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。

图3 PROTAC技术

理论上来说，使用催化量的药物，就可以降解细胞内80%以上的蛋白质，从而使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”属性。因此，PROTAC技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面潜力巨大。

也正是看到了前景可期，不仅辉瑞、诺华、罗氏、葛兰素史克、默沙东、礼来等全球制药巨头纷纷入局，更是有Arvinas、C4 therapeutics、Cellida等Biotech公司不断涌现。

国内企业也奋勇向前，海思科（BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物：HSK-29116）、开拓药业（AR降解剂GT20029）、恒瑞医药、丽珠集团等也纷纷开始布局PROTAC领域。

PROTAC的研究历程，相较于当下火热的ADC、单抗双抗等领域，时间并不长久。2001年首次提出和应用，直到2008，罗氏才推出首个小分子PROTAC—Nutlin3，真正构建成药性强的候选药物仅仅是近几年的事情。

目前，走在全球领先位置的是美国的Arvinas公司，Arvinas创立于2013年，专注于PROTAC技术，公司产品管线主要分肿瘤/免疫和神经系统两块，其中，肿瘤领域的ARV-110和ARV-471是公司研发进展最快的两款PROTAC药物。

图4 Arvinas 研发管线

ARV-110选择性靶向降解雄性激素受体（AR）。于2019年5月获得FDA快速通道批准，主要用于治疗患有转移性趋势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

2020年5月13日，Arvina在ASCO会议上公布了ARV-110的最新I期剂量递增试验数据，观察到了更多的抗肿瘤和患者获益证据，并确定了II期扩展阶段剂量为420 mg，口服，每日一次。

 图5 ARV-110最新数据

2020年12月14日，Arvinas公布了ARV-471的最新临床数据。ARV-471观察到1例确认PR，2例未确认PR，2例SD，临床获益率CBR为42%。效果不错。

图6  ARV-471最新数据

除了Arvinas在深耕PROTAC药物研发领域外，成立于2015年的 C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics两家生物创新药企，进展也很快。在此不再详述。

国内布局PROTAC领域最早的企业应该是海思科，2021年1月25日，海思科宣布申报的HSK29116散剂的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。

HSK-29116为口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。

目前，国内已经有超过10家企业布局PROTAC，包括恒瑞、丽珠等实力企业。相信未来PROTAC药物研发领域的竞争也会日趋白热化。

当然，PROTAC技术还存在非常多的缺陷，包括三联体成药性差、三元复合体形成困难、靶蛋白降解困难和可用的E3泛素连接酶数量有限等，但科学的突破总是在蜿蜒曲折中前行的。

期盼PROTAC技术，能够重塑小分子药的荣光，在一众大分子生物药研发热潮中，另辟蹊径。

参考文献

[1] Targetedprotein degraders crowd into the clinic. http://doi.org/10.1038/d41573-021-00052-4.

[2] Small-molecule PROTACs: Anemerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs.