顶级“工具人”脂肪乳，如何改变我们的用药习惯?

作者：饮乐多

自1961年，瑞典的Wretlind等人成功研制出以大豆油为基础的长链脂肪乳后，脂肪乳剂静脉给药成为了肠外营养治疗的“潮流”。作为一种能量补充药，脂肪乳的常用剂型为注射剂，用以预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为不能维持正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。研究还发现脂肪乳具有治疗局麻药全身疼痛、中毒反应，增强肝肺功能，加快术后恢复的作用。

LCT的主要成分为长链脂肪酸(含12～24个碳原子)，是以卵磷脂为乳化剂制备的水包油型脂肪乳剂，具有为人体供能和提供必需脂肪酸的重要生理功能。1961年以大豆油为基础的长链脂肪乳出现。1970年后，人们发现LCT对免疫功能有抑制作用，并在后续实验中证实，中链脂肪乳（MCT）也因此走上了历史舞台，取代了部分LCT。

1984年，MCT/LCT混合脂肪乳面世，目前已经被广泛应用于临床。MCT较LCT有更好的水溶性，易被脂肪酶分解，可以在血液中更快代谢并被外周组织利用。MCT在体内不以脂肪的形式储存，比LCT更快被氧化。同时MCT可生成酮体，不需要依赖肉毒碱转运底物。

需要注意的是脂肪乳的过氧化反应可能会导致严重的临床并发症，因此人们添加α-生育酚（维生素E）预防过氧化产生的危害。

STG是MCT/LCT内酯化作用形成的甘油三酯分子，在代谢上明显优于MCT/LCT脂肪乳。研究证明其不会对肝功能造成损害，与传统脂肪乳相比，STG还可以改善氮平衡。

早期的大豆油脂肪乳会提供过多的多不饱和脂肪酸（PUFA），致使脂肪酸构成出现异常，增加过氧化，造成二十碳类衍生物的生成失衡。后来人们采用20%的大豆油混合80%的橄榄油（富含单不饱和脂肪酸）制成脂肪乳，由于橄榄油富含α-生育酚，可以降低氧化反应发生。

近年来，有研究证明鱼油脂肪乳（含有ω-3脂肪酸）可以在保护组织微循环及免疫功能的同时，减少炎症反应和血栓生成，可以成为治疗肿瘤和早期败血症时的辅助治疗手段。还可以调节局部血流、预防肠道缺血、减少内脏器官存活细菌数来改善病人的预后。

作为最新的“秘方”，SMOF是由大豆油、中链三酰甘油、橄榄油、鱼油以及维生素E物理混合而成。目前认为，这将是调节机体免疫的最佳方案，一项双盲试验指出，与经典脂肪乳相比，病人对SMOF的耐受度会更好，且由于其具备抗炎性反应，有助于免疫功能产生，可以明显缩短住院时间。

全肠外营养（PN）指通过肠道外通路输注能量，以纠正或预防营养不良，改善营养状态，使胃肠道休息为目的的营养治疗方法。

在早产儿全静脉营养中使用鱼油脂肪乳可以有效提高早产儿出院体质量与肝功能抵抗力，缓解机体炎症，在成本上也具有优势。

丙泊酚（Propofol）是临床应用最多的静脉..之一，但局部注射痛发生率高达28%-90%，它可以直接刺激血管壁内的疼痛感受器。由于其具有高度脂溶性，在进入血管后，会刺激内皮细胞激活激肽释放酶系统，导致血浆缓激肽水平升高改变血管通透性，刺激游离神经末梢产生疼痛。

丙泊酚呈脂溶性，加入脂肪乳后，减少了水相游离丙泊酚，显著减轻疼痛。丙泊酚中/长链脂肪乳注射液体内代谢较快，适用于1个月以上婴儿也适用于成人，血浆甘油三酯水平可以较快恢复正常，高脂血症的风险明显下降。

局麻药—布比卡因最常用于椎管内阻滞、外周神经阻滞等区域麻醉。在注射过程中误入血管会导致全身中毒反应，引起机体多个系统功能紊乱，对心血管系统的毒性最大。过量布比卡因会刺激心室肌细胞，增加钙离子从肌浆网释放，抑制钠通道和心肌去极化，引起心肌细胞动作电位下降、PR间期延长和QRS波群宽大等心脏中毒症状。

自2000年，静脉注射脂肪乳已被用于治疗局麻药的心脏毒性，目前人们对其治疗机制尚不清楚，可能是由于“脂肪池机制”和“代谢机制”。

急性肺损伤（ALI）是由各种非心源性的致病因素导致的急进性、缺氧性呼吸衰竭综合征。主要临床表现为肺顺应性降低，通气/血流比例失调、进行性低氧血症、呼吸窘迫，死亡率高达35%-40%。

使用结构脂肪乳进行治疗，可以使蛋白质的合成加快，增强机体免疫能力。对于危重症患者来说，脂肪乳氧化后产生的CO2较少，可以减轻呼吸负担，且脂肪乳中的磷脂成分还是肺泡表面活性物质的合成底物，故有利于改善呼吸衰竭患者的肺功能。

原发性肝癌患者多存在肝脏受损、对糖原储藏、胆汁分泌、脂肪调节、新陈代谢作用减弱等营养吸收与代谢障碍。治疗多以手术为主，肝癌临床结局与营养状况密切相关，肝癌切除术损伤肝细胞且术后长期处于应激状态，代谢分解明显增加，若营养状况不佳，会引起肌肉组织（特别是骨骼肌）减少、体内蛋白质被大量分解，出现负氮平衡及血浆白蛋白降低，增加腹水等并发症的风险。

因此恰当的营养支持对患者度过围手术期来说很关键，在无法采用肠内营养时，可以借助脂肪乳快速满足机体需求，促进肝功能恢复，中链脂肪乳转运不依赖肉毒碱系统，可以减轻肝脏负担，但不能提供必需脂肪酸，所以临床上较多使用中长链脂肪乳。

肝脏可以合成多种细胞因子，对免疫功能至关重要，肝癌患者免疫功能降低，术后存在免疫抑制，可能会加重术后炎症反应，影响残肝再生与患者术后早期恢复。而使用脂肪乳后，可以预防感染、胸腹腔积液等并发症。

胃肠道恶性肿瘤是临床常见的一类恶性肿瘤疾病，具有高消耗性的特点，作为高发人群的老年人通常营养状况较差，围术期长时间禁食以及手术创伤的影响也对患者术后产生极大威胁，约有20%的患者死于营养不良。肠外营养支持（PN）是患者术后治疗的重要手段，脂肪乳可以为患者提供所需能量，减少机体蛋白质的丢失，保护脏器，改善免疫功能，减轻局部炎症反应。脂肪乳不会在人体蓄积，还能提高氮的利用率，不良反应较少，安全性较好。有研究证明如果把营养治疗率提高到50%，那么肿瘤患者的5年生存率将至少提高5%，治疗费用也将节省5%。

胚胎着床是母胎相互识别、相互融合的复杂过程。自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Treg）是其中重要的免疫细胞，在围着床期母胎免疫调节任一环节出现问题都会造成种植失败。RIF如今已成为困扰生殖医学界的难题，临床上可以采用免疫球蛋白进行治疗，疗效尚可，但是价格较为昂贵且存在感染血源传染病的风险。而脂肪乳可以调节身体免疫系统，降低患者静脉外周血NK细胞的比例及毒性、抑制促炎细胞因子的产生，提高妊娠成功率。

旺盛的肠外营养治疗需求催动脂肪乳+氨基酸+葡萄糖复方制剂市场快速发展，作为最好的“补品”，市场份额从2012年的3.7亿元上升至2020年的8亿元，年均增长率约为24%。其中脂肪乳氨基酸（17%）葡萄糖（11%）注射液销量最高，2020年销售额达到了6.8亿元！成为脂肪乳家族表现最为亮眼的“明星”。

除此之外，ω-3鱼油脂肪乳作为“新成员”，临床上用来减少血栓形成、改善病人组织微循环，2020年销售额也超过了“老对头”结构脂肪乳，达到了3.3亿元，位居榜单第二位。

再来看看“成员”最多的脂肪乳单方，从增长趋势来看中长链脂肪乳（C8-C24 Ve）要明显强过其他的中长链脂肪乳及长链脂肪乳。可能是由于添加维生素E后，中长链脂肪乳具备更强劲的抗氧化功能，不会发生过氧化反应也不会造成二十碳类衍生物的生成失衡，可以维持人体正常的吸收代谢，安全性显著。

我们对最近较受关注的中长链脂肪乳（C8-C24 Ve）进行分析，发现2012年贝朗医疗垄断了该剂型的全部市场，销售额达到了1.16亿元。2013年1月10日，西安力邦制药的仿制药获批，该年的市场占比仅为0.2%，但此后数年，力邦制药的市场占比不断扩大，到2020年获得了60%的市场份额，销售额突破1亿元，而贝朗仅剩下0.76亿元的市场份额。对国产仿制药来说，是个不错的消息。

图2  中长链脂肪乳（C8-C24 Ve）市场占有率变化

中国的医药企业逐渐意识到脂肪乳的“无限可能”，积极加入到仿制药和新药研发的队伍，占据了一定的市场份额。期待未来科学家会带给我们更多脂肪乳的“猛料”，让这位“熟悉的陌生人”可以更好地为人类服务。