ETHOSIII试验结果显示，对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗，布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗富马酸盐（BGF） 三联疗法与格隆溴铵/福莫特罗富马酸盐(GFF)或布地奈德/福莫特罗富马酸盐(BFF) 两联疗法相比，会降低COPD的全因死亡率。。在ETHOS意向治疗的8509名患者中，其中384名患者在第52周缺失生命状态数据。鉴于这一终点的临床重要性，因此有必要彻底评估ETHOS试验的死亡率结果。来自美国的学者Fernando J. Martinez等进行了对ETHOS III试验结果进行额外分析，进而评估试验结果的稳定性，该研究结果发表在近期的Am J RespirCrit Care Med上。
ETHOS试验是在26个国家进行为期52周的随机双盲平行组试验。该研究共纳入40-80岁患有症状性慢性阻塞性肺病的8509名患者，并接受每日两次BGF 320/18/9.6µg（下面简称BGF 320）、BGF 160/18/9.6µg（下面简称BGF 160）、GFF 18/9.6µg或BFF 320/9.6µg的治疗。
原始数据库中缺失了384名患者数据，研究人员随后通过联系患者或近亲，搜索公共记录等途径，获得了最终检索到的数据集，包括这个额外丢失的数据。该研究对死亡时间（全因）进行了以下分析：死亡风险及亚组之间的对比；和死亡原因及死亡患者特征。
补充了354名在原始数据第52周生命状态未知的患者的生命状态，最终检索到的数据中只剩下30名未知的患者(组间n = 510)，占意向治疗（ITT）人群的0.4%。
与原始数据一样，在最终数据中，使用BGF 320的死亡风险显著低于GFF(HR0.51，95%CI0.33-0.80；减少49%；未调整P=0.0035）。与BFF相比，BGF320并没有显著降低死亡风险，但BGF 320与BFF(HR0.72，95%CI0.44-1.16；减少28%；P=0.1721)和BGF 160(比例0.66，95%CI0.41-1.05；降低34%；P=0.0766)(图1和图2)相比有一种积极倾向。BGF 160与GFF相比，死亡风险也较低，但并不显著（HR0.78，95%CI0.53-1.16；降低22%；P=0.2244)。与BGF160相比，BGF320组死亡风险有所降低，但是差异也不显著。
图1、（A）BGF 320与GFF;（B）BGF 160与 GFF;（C）BGF 320与BFF;（D）BGF 160与BFF（意图治疗人群）。CI=置信区间；HR =危险比。
图2、导致所有原因死亡的时间的Kaplan-Meier图（最终检索出的数据集；意图治疗人群）使用最终数据进行小组分析，除了筛选时不在ICS组的患者之外，所有小组都显示BGF 320的死亡率低于两联疗法 (图2；图3)。
图3，（A） BGF 320与GFF；（B）BGF 160与GFF（最终检索出的数据集；意向性治疗人群）。CI =置信区间；HR =危险比；ICS=吸入皮质类固醇在整个研究过程中，直到第51周时，风险至少降低了34%(以前的ICS小组)或27%(总体人群)，表明风险显著降低，而不是由早期急性戒断效应驱动的。
原始数据集中报告了164例治疗中和治疗后死亡，而最终数据中有202例死亡。其中，67例归因于心血管原因(分别为BGF320、BGF 160、GFF和BFF组的0.5%、0.8%、1.4%和0.5%)，34例归因于呼吸原因(分别为0.3%、0.6%、0.4%和0.3%)。与存活的患者相比，死亡患者的平均年龄更高，预测的平均FEV1 %和可逆性%更低，报告既往使用ICS的比例更高(图4)。
图4、Kaplan-Meier图显示在研究基线时使用ICS的患者除前90天外的全因死亡时间(最终检索的数据集；ITT人群)在最终数据显示，在为期52周的ETHOS试验中，与BFF相比，BGF 320三联疗法降低了中度至极重度COPD患者的死亡风险。三联疗法相对于两联疗法的全因死亡率风险在治疗期间死亡降低42%，在治疗期间和非治疗期间死亡降低28%此外，虽然两种剂量的BGF之间的比较不是ETHOS中预先指定的测试层次的一部分，但BGF 320与BGF 160的风险比为0.66(95%CI 0.41±1.05)，表明ICS效应在该患者群体中是剂量依赖性的。值得注意的是，在ETHOS中最常见的判定死亡原因(如在IMPACT中)是心血管疾病，并且两项研究都报告了与LAMA/LABA组相比，ICS组因心血管原因导致的死亡更少。
ETHOS的结果支持BGF320/18/9.6 μg三联疗法在降低中度至极重度COPD患者和有加重史的LAMA/GFF LABA患者的全因死亡率方面的优势。心血管原因导致的死亡减少似乎是治疗差异的主要原因。尽管目前确切的机制尚不清楚，但该研究强调了将降低死亡率作为治疗慢性阻塞性肺病的可实现目标的必要性，慢性阻塞性肺病是世界范围内的主要死亡原因。医脉通编译自：Martinez FJ, Rabe KF ，et al. Reduced All-Cause Mortality in the ETHOS Trial of Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Parallel-Group Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Mar 1;203(5):553-564.
