艾滋病治疗的新希望——广谱中和抗体

在人类抗击艾滋病的漫长历程中，科学家们一直没有停止探索的脚步。由于目前尚无有效的疫苗出现，抗病毒药物需终身服药，存在服药依从性差、耐药等诸多问题。近年来，多种新型抗HIV疗法应运而生，其中广谱中和抗体作为最前沿的热点之一，被科学家们寄予厚望，在艾滋病功能性治愈乃至根治上极有可能发挥重要作用，带来颠覆性的突破。

狡猾的艾滋病毒与“天无绝人之路”的广谱中和抗体 

众所周知，艾滋病病毒是一个非常狡猾的对手，变化非常快，每当遇到人体免疫系统攻击的时候，它就会迅速改头换面，逃避追杀，这一特点非常有利于它在宿主体内长期存活，持续传播。在人体和病毒“斗智斗勇”的过程中，也产生了一种特效抗击HIV-1病毒的成分—广谱中和抗体，它可以识别HIV-1毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV-1病毒水平的能力。

然而这类杀伤HIV-1病毒的利器在自然感染人体内产生非常困难，只有10-15%的人感染HIV-1病毒后可以产生中和抗体，其中仅2%-5%有广谱中和抗体，即可以中和世界范围内流行的80%以上的HIV-1毒株。研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性和感染时间等因素相关。

图1 广谱中和抗体的产生因素^[1]

消灭病毒，提高机体免疫力—一箭双雕 

随着跨学科合作深入和技术领域的巨大进步，科学家们可以成功从感染者血液中分离得到纯化的具有广谱中和活性的抗体，并积极推进抗HIV-1研究。广谱中和抗体不仅可以通过直接中和病毒株，而且还能通过激发体内其它的免疫组分共同杀伤病毒，达到提升免疫力和杀伤病毒一举两得的目的。

图2 HIV-1感染中抗体诱导的免疫反应^[2]

振奋人心的临床结果 

近年来，随着越来越多的广谱中和抗体分离成功，研究者们开始探索将这些抗体应用于HIV-1的临床治疗中。当前艾滋病联合抗逆转录病毒治疗中，患者需每天服用至少3种药物。一旦停药，病毒将快速反弹。药物的副作用和耐药的产生也大大降低了患者的生活质量。2015年报道的HIV-1广谱中和抗体首个临床试验结果表明，试验抗体具有良好的安全性，单次注射后28天内均可以观察到血浆病毒载量的持续下降，并可明显激活感染者体内抗病毒的免疫能力^[3]。随后进行的多项I期和II期广谱中和抗体的临床试验也表明，部分抗体在体内的半衰期可以达到71±18天，并且有更强的激活感染者体内抗病毒免疫的功能^[4]。

广泛的应用前景 

由于HIV-1广谱中和抗体目前在动物实验和临床实验中的不俗表现，越来越多的抗体已经开始进行临床治疗的试验探索。目前多抗体联用或抗体与长效治疗药物联用的方法，可以更大程度减少耐药和抗体逃逸株的产生，使得艾滋病毒感染者无需每天服药，只需要数月或者半年注射一针就有可能实现较长时间的病毒抑制，这无疑将极大提高病人用药依从性，改善生活质量。此外，科学家们还在积极寻找能够激起机体产生保护性HIV-1特异抗体的免疫原，为HIV-1疫苗研发提供新思路、新技术和新制剂。

图3 HIV-1广谱中和抗体的应用前景^[5]

参考文献：

[1] Irene A Abela, Claus Kadelka, Alexandra Trkola. Correlates of broadly neutralizing antibody development[J]. Curr Opin HIV AIDS 2019, 14:279–285.

[2]Marloes Grobben, Richard AL Stuart and Marit J van Gils. The potential of engineered antibodies for HIV-1 therapy and cure[J]. Current Opinion in Virology 2019, 38:70–80.

[3] Scheid JF, Horwitz JA, Bar-On Y, et al. HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption [J]. Nature,2016,535 (7613):556-560.

[4] Gaudinski MR, Coates EE, Houser KV, et al. Safety and pharmacokinetics of the Fc-modified HIV-1 human monoclonal antibody VRC01LS: A Phase 1 open-label clinical trial in healthy adults [J]. PLOS Med, 2018,15(1):e1002493.

[5]Amir Dashti, Anthony L DeVico, George K Lewis,et al. Broadly Neutralizing Antibodies against HIV: Back to Blood[J]. Trends Mol Med, 2019 Mar; 25(3):228-240.