HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，何时停用核苷(酸)类药物?|深度综述

导读

核苷（酸）类药（NAs）治疗的乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎何时停药一直是临床医生关注的难题。各国乙型肝炎治疗指南也是众说纷纭。

2018年美国指南不主张停药，除非有令人信服的理由；2017年欧洲指南推荐病毒抑制至少3年才能停药；2016年亚太地区指南建议治疗时间至少2年，乙型肝炎病毒（HBV）DNA间隔6个月检测至少3次检测不到；2019年中国指南建议乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失且HBV DNA检测不到后停药。

最近，Su和Kao^[1]对HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用NAs的问题进行了综述。

Su和Kao首先分析了NAs治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎停药的利弊。目前，慢性HBV感染仍是无法治愈的。长期使用有效且安全NAs治疗可通过有效的病毒抑制降低肝细胞癌、肝硬化并发症和肝相关死亡率。然而，在病毒达到持续抑制后，长期治疗或停药各有利弊。

由于HBsAg的血清清除或功能性治疗是不容易实现的，一个有限的治疗可能提供一个机会，以促进HBsAg血清清除的再生耗尽的免疫细胞。然而，病毒学复发或丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高可能会增加肝脏不良后果（例如失代偿、纤维化进展、肝细胞癌或肝相关死亡率）的风险，且反复中断治疗有可能增加病毒耐药的风险，约40%停止NAs治疗的患者最终接受再治疗；而坚持长期治疗可减少肝脏失代偿、肝细胞癌等肝脏不良后果的风险，但一些NAs可能对肾功能和骨密度造成影响。

Su和Kao总结了HBeAg阴性慢性乙型肝炎在停用NAs 1年内的临床经过（图1）。根据我的经验，Su和Kao总结的这个临床经过是比较客观的。大约1/3的患者停药后能保持病毒学应答，持续病毒学应答者中确实有患者自发性HBsAg清除/血清学转换，但其1年内的发生率应该低于2%～9%；2/3的患者病毒学复发或临床复发，需要再次治疗，其中确有极少数患者自发性病毒学应答。

图1  HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用NAs后的临床经过

如何确定这些患者的停药时机，减少复发的风险呢？这需要根据患者、病毒及治疗时间的具体情况来决定。

目前认为，患者年龄较大、肝纤维化程度严重（尤其是失代偿期肝硬化），停药后的风险越大^[2,3]；HBsAg水平越低，停药后复发的风险越小^[4,5]；药物治疗的时间越长，对病毒的抑制越深，停药后反弹的风险越小^[6]。

另外，近几年的研究发现，一些病毒和免疫标记物的检测可以预测HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用NAs后复发的风险。Fan等^[7]的研究结果显示，检测HBV RNA和乙肝核心相关抗原（HBcrAg）可以预测停药后复发的风险，治疗结束时HBV RNA阴性且HBcrAg<4 log₁₀ U/mL的患者临床复发的风险低。

对停药的患者如何进行监测呢？Su和Kao建议，由于多数患者停药后复发的时间在停药后3个月内，停药后前3个月应每月复查肝功能和HBV DNA，3个月后可以每3个月复查一次，而恩替卡韦停药后复发的时间较迟，应在9个月内均每月复查。

参考文献：

[1]Su TH, Kao JH. Withdrawal of Nucleos(t)ide Analogues in Hepatitis B e Antigen-Negative Patients: An Asian Perspective[J]. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020. 16(6): 244-248.

[2]Kao JH, Berg T. Nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B: to stop or not to stop[J]. Gut. 2019. 68(12): 2105-2106.

[3]Tout I, Lampertico P, Berg T, et al. Perspectives on stopping nucleos(t)ide analogues therapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Antiviral Res. 2021. 185: 104992.

[4]Seto WK, Cheung KS, Wong DK, et al. Hepatitis B surface antigen seroclearance during nucleoside analogue therapy: surface antigen kinetics, outcomes, and durability[J]. J Gastroenterol. 2016. 51(5): 487-95.

[5]Fasano M, Ciarallo M, Niro G, et al. HBsAg loss is enough to discontinue long-term nucleos(t)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients in real practice[J]. Dig Liver Dis. 2015. 47(Supplement 1): e12.

[6]Seto WK, Wong DK, Fung J, et al. Reduction of hepatitis B surface antigen levels and hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B patients receiving 10 years of nucleoside analogue therapy[J]. Hepatology. 2013. 58(3): 923-31.

[7]Fan R, Peng J, Xie Q, et al. Combining Hepatitis B Virus RNA and Hepatitis B Core-Related Antigen: Guidance for Safely Stopping Nucleos(t)ide Analogues in Hepatitis B e Antigen-Positive Patients With Chronic Hepatitis B[J]. J Infect Dis. 2020. 222(4): 611-618.