Science论文解读!通过鼻腔喷雾给送脂肽有望预防新冠病毒感染

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学、康奈尔大学、荷兰鹿特丹大学医学院和意大利坎帕尼亚大学等研究机构的研究人员开发的一种鼻腔抗病毒剂阻断了新型冠状病毒SARS-CoV-2在雪貂中的传播，这表明这种鼻腔喷雾剂也可能预防暴露于这种病毒（包括近期的病毒变种）的人受到感染。相关研究结果于2021年2月17日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets”。论文通讯作者为哥伦比亚大学欧文医学中心儿科系教授Matteo Porotto博士、Anne Moscona博士，以及康奈尔大学的Christopher A. Alabi博士和哥伦比亚大学欧文医学中心的Rik L. de Swart博士。

脂肽抑制SARS-CoV-2刺突蛋白介导的融合，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf4896。

这种鼻腔喷雾剂中的化合物---一种由Porotto和Moscona开发的脂肽（lipopeptide ）---旨在防止SARS-CoV-2进入宿主细胞。

这种抗病毒脂肽生产成本低，保质期长，而且不需要冷藏。这些特点使得它从其他正在开发的包括许多单克隆抗体在内的抗病毒试剂中脱颖而出。这种新的通过鼻腔给送的脂肽可能是阻止COVID-19在美国和全球蔓延的理想选择；这种可运输的稳定的化合物在农村、低收入和难以接触到的人群中可能特别关键。

雪貂可作为研究呼吸道疾病的模型

雪貂经常被用于呼吸道疾病的研究，这是因为这类动物的肺部和人类相似。雪貂非常容易感染SARS-CoV-2，而且这种病毒很容易在雪貂之间传播。

在这项研究中，100%未经治疗的雪貂都被它们在笼子中的同伴释放的病毒感染，这种情形类似于人与人同床共枕或人类的亲密生活环境。

Porotto和Moscona之前已开发出类似的脂肽---连接到胆固醇或生育酚（tocopherol）分子上的小蛋白---来防止包括麻疹病毒、副流感病毒和尼帕病毒在内的其他病毒对宿主细胞的感染。这些抗病毒化合物要进入人体临床试验一直很有挑战性，这在很大程度上是因为它们所预防的感染在低收入地区中最为普遍或严重。

当SARS-CoV-2出现时，这些研究人员与 Alabi合作，调整了他们的设计以适应这种病毒。Moscona和Porotto说，“我们想要强调的一个教训是，利用基础科学开发影响全球人类的抗病毒治疗方法的重要性。我们早期研究的成果使得我们迅速将这种方法应用于COVID-19。”

2020年10月20日，一篇描述第一代脂肽化合物及其在人类肺部三维模型中效果的论文首次发表在mBio期刊上，论文标题为“Inhibition of Coronavirus Entry In Vitro and Ex Vivo by a Lipid-Conjugated Peptide Derived from the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein HRC Domain”。在这种人类肺部模型中，该化合物能够消灭最初的感染，防止这种病毒在肺部内扩散，而且对气道细胞完全没有毒性。

脂肽可防止病毒感染细胞

脂肽的作用是防止病毒与宿主细胞的细胞膜融合，而这种融合是包括SARS-CoV-2在内的有包膜病毒感染宿主细胞的必要步骤。为了融合，SARS-CoV-2先展开它的刺突蛋白，然后收缩成一束，驱动这种融合。

由Porotto和Moscona设计的这种脂肽化合物能够识别SARS-CoV-2刺突蛋白，将它自己楔入这种病毒刺突蛋白的未折叠区域，并阻止这种病毒的刺突蛋白采用融合所需的紧凑形状。

在鹿特丹大学医学院开展的雪貂实验中，这种脂肽被递送到六只雪貂的鼻子中。然后将成对的接受治疗的雪貂与两只接受了生理盐水鼻腔喷雾剂的对照组雪貂和一只感染了SARS-CoV-2的雪貂一起饲养。

在雪貂之间高强度的直接接触24小时后，他们的测试发现，接受治疗的雪貂没有一只从它们在笼子中受到感染的同伴中感染这种病毒，它们的病毒载量正好为零，而所有的对照雪貂都被高度感染。

脂肽对病毒变种有效

公共卫生官员对几种SARS-CoV-2变种的出现感到担忧，这些变种似乎更具传播性和致命性，也可能更善于躲避现有疗法和疫苗产生的抗体。

Porotto和Moscona在感染了包括B.1.1.7和B.1.351在内的一系列SARS-CoV-2变种的细胞中测试了这种脂肽，发现该化合物可以防止所有病毒变种的刺突蛋白与细胞膜融合。

脂肽易于给送

Porotto和Moscona提出这些脂肽可能用于任何未感染者会接触到SARS-CoV-2的情况，无论是在家庭、学校、医疗环境还是社区。

Moscona和Porotto说，“即使在理想的情况下，大部分人都接种了疫苗---而且对接种程序有充分的信任和遵守---这些抗病毒剂将构成保护个人和控制传播的重要补充。”不能接种疫苗或没有产生免疫力的人将特别受益于这种喷雾剂。

这种抗病毒剂很容易给送，而且根据这些研究人员对其他呼吸道病毒的研究经验，保护将是立即产生的，至少持续24小时。

这些研究人员正在对动物模型中的传播以及这种脂肽的生产和配方进行更深入的研究。他们希望尽快将这种预防方法用于人体临床试验，最终目标是部署这种疗法，以帮助遏制这次大流行期间的病毒传播，并为未来新出现的病毒毒株和大流行做好准备工作。

参考资料：
1.Rory D. de Vries et al. Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf4896.

2.Rory D. de Vries et al. Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets. bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.11.04.361154.