Nature Aging：大规模多种族人群研究揭示肠道菌群的性别及年龄特征

2022-10-20 03:36:25

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2021新年伊始Nature Aging首刊在线发表了北京大学人民医院、深圳华大生命科学研究院与首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院合作的最新成果“Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities”。该研究对北京平谷队列2338例26~76岁成年人进行高通量肠道宏基因组测序分析，首次探索了多达88种环境及宿主表型对中国北方汉族人群肠道菌群的影响，这也是迄今为止最大规模的中国人群肠道宏基因组研究。研究团队还综合近3000例来自中国、以色列及荷兰多人群的公共肠道宏基因组数据，开创性地揭示了多种族肠道菌群普遍存在的性别差异及其随年龄(性激素水平)的变化轨迹、性别(性激素)-肠道菌群-宿主代谢的重要关联及跨性别的年龄特征。

Nature Aging杂志还同期配发了评论文章，对该项工作给予高度评价：“该研究建立了特征清晰、表型丰富、遗传、地理位置、生活与饮食方式高度同质化的研究队列，极好地控制了宿主-肠道菌群互作的混杂因素干扰，使得肠道菌群随年龄、性别的发展轨迹和准确特征得以揭示。” 评论还提出，“同质化区域队列和严谨的多混杂因素控制模型是更敏感、更准确解析人类微生物组-宿主互作规律的关键，对未来微生物组研究具有重要的指导意义。”

肠道菌群与人体代谢、健康密切相关，然而受样本量大小、疾病及用药、饮食习惯等多因素影响，人肠道菌群随性别、年龄的发展轨迹，尚未得到充分阐明。为了排除多种混淆因素干扰，准确描述人肠道菌群结构及其和宿主相互作用的普遍特征，该团队在北京建立平谷自然人群队列，其样本规模大、临床表型完整，为全面解析中国汉族人群的肠道菌群结构特征及其与宿主内外环境因素的相互作用提供了翔实的数据基础。此外，在此基础上的深入研究将进一步阐明与年龄相关疾病的发病机制和性别差异的原因。

本研究四大核心发现：

性别对平谷人群肠道菌群的影响最强

研究人员首先评估并指出常见代谢病药物对肠道菌群的影响，剔除了597例接受治疗的个体，使用包含1741例未用药个体的分析队列评估了88类采集表型与平谷人群肠道菌群的相互作用，揭示性别、年龄、雄激素、甘油三酯、尿酸、肥胖、生活方式（抽烟、饮酒）等17类表型对肠道菌群有显著影响，其中性别的影响最大。

图1. 影响肠道微生物相关的宿主外在和内在因素 | 图片来自Zhang etc. Nature aging (2021).

中外多种族人肠道菌群具有共性的性别差异

研究团队利用多因素校正模型，揭示校正年龄、生活方式、饮食习惯等因素后性别在平谷人群中仍与肠道菌群显著相关。为进一步验证肠道菌群性别差异是否具有人群普适性，研究团队收集了约3000例来自中国、以色列和荷兰高质量研究队列的肠道菌群数据集进行验证。尽管不同种族人群在遗传学、生活习惯、饮食、肠道菌群多样性和结构等方面存在巨大差异，研究首次鉴定出成人肠道菌群具有一致的性别差异：女性比男性具有更高的菌群多样性，女性比男性显著富集包括阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、沙氏别样杆菌（Alistipes shahii）等多种代谢保护菌。

图2. 中外多种族肠道微生物特征及共有的性别差异 | 图片来自Zhang etc. Nature aging (2021).

肠道菌群性别差异的动态年龄轨迹与性激素变化相一致

为进一步探讨人肠道菌群性别差异何时出现、是否稳定存在，研究团队将平谷及验证人群按照50岁分为青壮年组 (≤50 岁)与中老年组 (＞50岁，女性平均绝经年龄)，将6~9岁荷兰儿童肠道菌群作为未成年对照组。分组分析揭示肠道菌群性别差异随年龄呈动态变化，其差异与两性间性激素水平变化趋势一致，表现为：未成人无明显性别差异；青壮年性别差异最明显；中老年随年龄增加(绝经后) 性别差异逐步减弱，绝大部分差异消失。这一系列研究结果表明，性激素在建立和维持人性别相关肠道菌群特征中起重要作用。

图3. 性激素和肠道微生物性别特征的年龄动态轨迹 | 图a来自Ober, C etc. Nature Reviews Genetics (2008). 图b来自Zhang etc. Nature aging (2021).

中外多种族人群肠道菌群具有共性的衰老特征

最后，在校正了性别等多因素后，研究团队还发现人肠道菌群在多种族队列间存在大量一致的衰老特征，包括更高的菌群多样性、多种口腔微生物（如链球菌、韦荣氏菌等）向肠道环境的异位与增殖、双歧杆菌减少。采用机器学习模型，研究者首次在各人群中构建了基于肠道微生物对生理年龄的高效预测模型（平均误差年龄8~10岁）。值得一提的是，中老年组肠道阿克曼氏菌及多种产丁酸梭菌等代谢保护菌的相对丰度也显著高于青年组，这与衰老/疾病动物模型研究结果相悖。类似相悖的还有平谷等多个国内外横断面队列中老年男性的雄激素水平显著高于青年男性。这一系列研究结果共同提示了持续工业化、城市化进程对宿主健康和肠道微生物的不良影响。相较青年人群，老年人群中更高的菌群多样性、更丰富的代谢保护菌、更高的雄激素水平可能得益于其生命早期更健康的饮食生活方式和更少的工业污染暴露。这些肠道菌群与年龄的关联特征究竟是衰老特征还是代际差异，仍需长期跟踪人群进一步验证。

图4. 中外多种族人肠道菌群具有共性的年龄特征 |来自Zhang etc. Nature aging (2021).

该研究团队包括：

北京大学人民医院¹、深圳华大生命科学研究院² 和首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院³。

第一作者：张秀英¹、钟焕姿²、李玉凤³ 、石准²；

通讯作者：Karsten Kristiansen²、李俊桦²、纪立农¹。

文章相关信息：

Zhang, X. et al. Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities. Nat. Aging 1, 87–100 (2021).

参考文献：

1.Ober, C., Loisel, D. A. & Gilad, Y. Sex-specific genetic architecture of human disease. Nature Reviews Genetics (2008) doi:10.1038/nrg2415.

2.Özkurt, E. & Hildebrand, F. Lifelong sex-dependent trajectories of the human gut microbiota. Nat. Aging (2021) doi:10.1038/s43587-020-00019-x.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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