为什么肿瘤会发生耐药，怎么破解?

前言

耐药性仍然是癌症患者获得有效持续治疗的主要障碍。
癌症耐药性问题与传染病有一定相似性。药物最初使用时，都展现出很好的治疗效果，令人欣喜，但是很快病原微生物或者肿瘤就表现出药物耐受，阻止了药物的进一步发挥治愈的效果。
通过不同作用机制药物的联用，克服单一药物的耐药，最早在感染性疾病中使用，后来肿瘤治疗借鉴这种方案。但是仍旧无法全部克服耐药的问题。


肿瘤耐药的生物学基础

生物学基础简单分为三个部分
1. 靶向药物及靶点
2. 肿瘤细胞群体
3. 特定宿主环境


肿瘤负荷及生长动力学
肿瘤的负荷与治愈率之间通常存在着相关性。许多类型的肿瘤，诊断时肿瘤的大小（或血液肿瘤的细胞数）是估计预后最常用的变量；较大的肿瘤与转移风险的增加有关。
早期模型，如“对数杀死”假说，提出将多种药物结合起来，在多个周期内单独杀死对数分裂的细胞，可以连续减少肿瘤负担，直到疾病完全根除。
这个观点下，Goldie–Coldman是一个著名假说：癌症含有耐药克隆的概率取决于突变率和肿瘤的大小 。
虽然肿瘤大小是耐药性的关键决定因素之一，但肿瘤生长速度和治疗引起的生长动力学变化，在治疗和耐药性反应中也起着至关重要的作用。肿瘤生长动力学（从惰性到侵略性）是高度可变的。高速度生长的肿瘤则可能对化疗非常敏感。
Norton–Simon模型可以非常好的解释治疗后肿瘤生长和消退。根据这个模型，在肿瘤较小时，肿瘤细胞呈指数增长，到足够大时，进入..期。药物使肿瘤缩小，可改变肿瘤生长动力学，肿瘤可能因此重新进入指数增长期。因而在肿瘤治疗过程中，需要阻止这种肿瘤的快速增长，有了剂量密集化疗的概念：药物的最有效剂量给药时间间隔，尽可能缩短。这个方案被用于早期乳腺癌和卵巢癌。但这个方案，只是增加有效药物的疗效，并不能让无效药物变为有效药物。

肿瘤异质性
肿瘤异质性是肿瘤细胞耐药主要原因之一。肿瘤细胞时间和空间上的多种突变，产生基因组改变，产生异质性肿瘤细胞混合体。
伴随选择压力（外源性暴露、内部环境动力学和癌症治疗本身），可能导致靶向肿瘤细胞克隆消失，获得新的耐药突变，信号和表观遗传学的适应性反应，最后，肿瘤表型的完全变化。点击链接可以进一步阅读：抗癌药物压力下肿瘤细胞进化。
一些单细胞分析的手段，正在被用于研究肿瘤异质性。点击链接进一步阅读：液体活检结合单细胞技术重新解读肿瘤异质性

免疫系统和肿瘤微环境
肿瘤微环境：由肿瘤细胞，免疫细胞，基质和血管等组成。
多种机制介导耐药：

  • 阻止肿瘤细胞的免疫清除

  • 阻碍药物吸收

  • 旁分泌生长因子促进癌细胞生长

  • 增加抑制性免疫细胞

  • 分泌抑制性细胞因子

  • 增加免疫检查点



不可成药的基因驱动
虽然肿瘤研究耗费了大量的科研及药物开发的力量，但是还有很多癌基因及抑癌基因无法成药，如MYC, RAS 和 TP53。阻止MYC二聚体的小分子蛋白，P53共价结合的小分子化合物等，在开发中，希望有突破。

选择性治疗的压力
肿瘤和肿瘤的生态环境中，肿瘤治疗方法是一个主要的诱导剂。传统的化疗和放疗会引起基因组不稳定，对于肿瘤细胞，免疫细胞都有影响，并减弱抗肿瘤反应。
靶向治疗下，变化更微妙，分为早期适应性反应和长时间暴露后的获得性抵抗。
适应机制：信号通路负反馈，表观遗传调节导致平行通路激活及原始通路重激活。
获得性耐药：长期的临床反应之后肿瘤再生，其他机制包括在靶本身上出现新的激活突变、通路改变甚至组织学改变。可以参考阅读：细胞可塑性：肿瘤细胞逃避抗癌药物途径
抑癌基因突变（如PTEN）也是机制之一。抗癌药物压力下肿瘤细胞进化


克服耐药

早发现
肿瘤负荷和克隆多态性低的情况下，肿瘤耐药发生比例低。实现的两个方法：第一，早期发现疾病；第二，采用最有效的前期治疗，最大限度地消除肿瘤。
但是现在检查方法的灵敏度和特异性都还不足，检测有创性，也降低了检测的依从性。液体活检（CTC和ctDNA），通过无创检测，增加了检测方法的依从性，但是特异性和灵敏度仍待继续提高。ctDNA测试主要集中在检测可操作的基因组改变，包括单核苷酸变异体（SNVs）、拷贝数改变和结构变异体。
可以阅读相关内容：液体活检生物标志物对非小细胞肺癌诊治的意义


获得深度反应
即使少数残留克隆的持续存在也不可避免地导致肿瘤的再生，根除肿瘤残余病灶势在必行。
获取深度治疗反应，不同的治疗方式有不同的策略，包括剂量优化，流程，和联合用药模式。
化疗：疗效的上限不是疗效曲线的稳定性决定，而是由毒性和治疗指数决定的。
在血液肿瘤和生殖细胞肿瘤，通过自体造血干细胞再灌注，大剂量化疗后挽救骨髓功能，已经克服了骨髓耐受性限制的剂量阈值。
优化化疗敏感性是癌症治疗的目标，深化治疗反应的另一个策略是通过肝血管局部化疗，部分成功。
抗体偶联药物（ADCs）提供了一种更佳的方法来提供更高剂量的化疗，2019年年末2020年年初，4个ADC药物（Roche：Polivy；西雅图遗传：Padcev；第一三共/阿斯利康：Enhertu，Roche：Kadcyla中国上市）密集获批，还有多个药物在后期临床。但是ADC药物治疗，也受到治疗指数的限制。第一三共的Enhertu DS-8201a，则在低表达HER-2的乳腺癌中展现出极好的治疗效果。

通过检查点阻断免疫治疗，所引起的反应的深度和持久性，已经为一小部分转移性癌症患者带来极好的治疗效果。
由于CTLA4的抑制剂启动和激活T细胞，优于PD-1/PD-L1的抑制剂（它驱动T细胞对癌细胞的识别），因此联合抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1阻断可以发挥协同作用，并引起多细胞免疫记忆。但是单药联合使用，免疫学副作用极大。现在多家企业选择开发双特性抗体。

根据治疗指数将靶向治疗药物分为两类：第一类（例如HER2、ALK、NTRK、BRAF、突变选择性EGFR）具有较高的治疗指数，从而具有较高的反应率；第二类（例如，抗PI3K、MEK、FLT3、mTOR）具有较低的治疗指数和较低的反应率。对于高治疗指数的药物，联合使用时，选择不同机制药物联合。

监测反应和适应性干预措施
治疗方案有时候是经验性的，对治疗反应的实时监测将有助于早期改变剂量、用药流程和治疗方案。
经典方法评估反应的方法是使用连续射线成像，测量肿瘤直径的变化。例如，使用正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）为基础的功能成像来评估患者对ABVD化疗（即阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪的组合）的中期反应，在霍奇金淋巴瘤中是标准方案。
获得性耐药往往通过一次活检来确定；然而，耐药的异质性可以表现为多个转移瘤中的多个耐药亚克隆。耐药过程是一个动态过程，因而需要像液体活检这样的无创动态监测技术。可以阅读相关内容：液体活检生物标志物对非小细胞肺癌诊治的意义

合成致死等新策略
通过CRISPR为基础的合成致死筛选结合临床，寻找更多的治疗方案。
所谓合成致死（Synthetic lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档，就可以特异性的杀死癌细胞，不危害健康细胞。这样的策略有望实现有效性更高，毒性更低的个性化癌症治疗，是抗癌药物研究的一个新方向。


参考文献

  1. Neil Vasan, José Baselga，David M. Hyman，A view on drug resistance in cancer，Nature,2019, Vol 575 

  2. Anusha Kalbasi，Tumour- intrinsic resistance to immune checkpoint blockade，Nature Reviews Immunology，2019

  3. oufiane Boumahdi，The great escape: tumour cell plasticity in resistance to targeted therapy ，Nature Reviews Drug Discovery，2019

  4. Laura Keller，Nature Reviews Cancer，2019

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