治难治性红斑狼疮，研发新疗法为何要漫长的18年

系统性红斑狼疮（SLE）临床主要用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，但这些治疗对1/3的患者无效，因此他们被称为难治性患者，2年~5年死亡率高达35%~45%。

2001年，南京鼓楼医院风湿免疫科孙凌云教授和他的团队决定寻找治疗难治性SLE的方法。到2019年，他们找到的异体间充质干细胞（MSC）移植治疗方案为难治性红斑狼疮治疗开辟了新的途径，现已推广到全国30多家医院应用，使难治性SLE五年死亡率由45%降低为16%。

更为可贵的是，团队历经8年完成的系列基础研究，丰富了SLE等自身免疫病发病机制的基础理论，给更多自身免疫病后续的研究和治疗方法创新提供了理论依据。

团队科研成果的核心技术获得国家授权发明专利18个，发表SCI论文151篇，先后受邀在美国风湿病学年会、欧洲风湿病学年会、欧洲骨髓移植大会等国际会议报告40次。团队确立的MSC移植治疗自身免疫病优化方案还被写入欧洲骨髓移植手册第七版。

对于难治性系统性红斑狼疮，以往人们尝试过自体造血干细胞移植，但移植相关死亡率高达6%~12%，感染等并发症发生率很高。而异体造血干细胞移植又面临配型难、排斥反应多的困境，且移植相关死亡率也高达30%~50%。

间充质干细胞（MSC）是一种来源于发育早期中胚层的成体干细胞，是除了造血干细胞以外的另一类具有高度自我更新和多向分化潜能的干细胞，可以从各种组织中得到，比如骨髓、胎盘、脂肪组织等，具有高度增殖、自我更新能力、多向分化潜能、损伤组织修复功能和免疫抑制能力。

看到MSC的潜在治疗价值后，研究团队首先制造了系统性红斑狼疮动物模型。随后进行的研究发现，SLE患者骨髓MSC存在生长缓慢、早衰、凋亡增加能等多种异常，这些异常的间充质干细胞参与了SLE发生发展。由此，团队提出了全新观点：SLE不仅是造血干细胞病，而且是间充质干细胞病，异体MSC移植更适合于难治性SLE的治疗。

在这个过程中，项目组还研究出SLE患者和动物模型鼠骨髓MSC体外培养方法，建立了正常人骨髓、脐带及蜕膜等多种来源MSC最适培养体系。

动物实验显示，正常人骨髓、脐带MSC移植治疗狼疮鼠安全，疗效优于单纯环磷酰胺治疗，且无排斥反应。而自体MSC移植治疗狼疮动物模型疗效较差。

实验室里得出的结论能否完美复制到临床呢？2007年，经鼓楼医院伦理..和技术..审核批准，项目组开展了异体骨髓MSC移植治疗重症难治性红斑狼疮的临床研究。到2012年完成了纳入523例患者的异体骨髓和脐带MSC移植治疗SLE临床研究。4年随访的结果显示，这一方法使难治性SLE五年死亡率由45%降低为16%，有效率60%，未见移植相关不良反应。随后开展的多中心研究亦证实异体MSC治疗重症难治性SLE安全有效，可显著改善患者预后。

更进一步的临床研究显示，异体MSC移植可作为难治性狼疮肾炎诱导缓解方案；异体MSC能成功抢救重症SLE。为了便于技术推广，项目组为SLE等自身免疫病异体MSC移植治疗制定了一整套的方案，为今后异体MSC移植治疗重症难治性自身免疫病标准和指南的制订提供了有重要价值的循证医学证据和理论依据。

为什么异体MSC移植对于SLE患者能够起到治疗效果呢？孙凌云教授认为，对于治疗机制的探索不仅可以让这一方法“站稳脚跟”，更可以让我们对疾病有深入的认识。

经进一步研究，团队率先揭示了异体MSC移植有效治疗SLE的机制：通过“纠正免疫失衡，诱导免疫耐受，修复组织，改善器官功能”发挥作用。

对于治疗原理的认识，让团队有了更多想法，他们开始尝试用异体MSC移植治疗其他难治性自身免疫病。纳入研究的疾病包括干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎、系统性硬化、炎症性肠病等，共完成609例，均取得明显疗效，且治疗安全。

这一系列研究成果不仅丰富了自身免疫病发病机制的基础理论，而且为重症难治性自身免疫病的治疗开辟了新的途径，为今后异体间充质干细胞移植治疗重症难治性自身免疫病标准和指南的制订提供了有重要价值的循证医学证据和理论依据。

文：柳辉艳

编辑：郑颖璠

审核：方彤

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