早读|二氢吡啶类 VS 非二氢吡啶类，降压治疗如何选?


钙通道阻滞剂（CCB）是一类选择性地减少钙离子内流、干扰细胞内钙离子浓度而影响细胞功能的药物。

通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道而扩血管、降血压，同时通过改善冠状动脉血流和减少心肌耗氧而缓解心绞痛，还有降低窦房结、房室结自律性及传导性，控制快速性室上性心律失常作用等。

临床可用于高血压、冠心病、心律失常等的治疗。

CCB根据其与动脉血管和心脏的亲和力及作用比，可分为二氢吡啶类CCB（DHP-CCB）与非二氢吡啶类CCB（NDHP-CCB）。

其中二氢吡啶类CCB（DHP-CCB）主要作用于动脉， 对血管的选择性更佳，优先选用于容量性高血压（如老年高血压、单纯收缩期 高血压及低肾素活性或低交感活性的高血压）者、习惯高盐摄入和盐敏感性高血压者、合并动脉粥样硬化的高血压（如高血压合并稳定性心绞痛、颈动脉粥 样硬化、冠状动脉粥样硬化及高血压合并周围血管病）者等。

非二氢吡啶类 CCB（NDHP-CCB）血管选择性差，对心脏有负性变时、负性传导及负性变力作用，更适于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及高血压合并颈动脉粥样硬化者等。 


二氢吡啶类CCB

（DHP-CCB）


相对于非二氢吡啶类CCB（NDHP-CCB），二氢吡啶类CCB（DHP-CCB） 有血管选择性，治疗剂量下不影响窦房结功能、房室传导和心肌收缩力。

根据药代动力学和药效动力学特点，可分为：
  • 第一代药物（如硝苯地平普通制剂）
  • 第二代药物（如硝苯地平缓控释制剂）
  • 第三代药物（如氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平等）

注：点击图片可放大




水肿者



二氢吡啶类CCB（DHP-CCB）主要扩张小动脉，对小静脉和毛细血管作用较小，可致体液在静脉淤积，引起外周水肿，晨轻午重，多见于踝关节、下 肢、足部或小腿，少见于面部和其他部位。 

《高血压合理用药指南（第2版）》（2017年）中指出，应用氨氯地平、硝苯地平控释/缓释片、非洛地平缓释片出现水肿者，改用左旋氨氯地平后下肢水肿不良反应发生率降低。 

《苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识》（2010年）中指出，左旋氨氯地平服药剂量减少了50%，且去除了右旋体部分，水肿、面部潮红等不良反应 发生率降低。若是因外周水肿不能耐受氨氯地平者，可考虑使用左旋氨氯地平。

此外，可采用睡眠时抬高下肢，若水肿严重，可使用利尿剂以减轻症状，或联用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）， ACEI/ ARB可阻断RAAS，既扩张动脉又扩张静脉，可减轻二氢吡啶类 CCB（DHP-CCB）的体液淤积，能明显减少和减轻下肢水肿。




心衰者



大多数CCB有负性肌力作用，其可使心功能恶化，而引起心衰失代偿和死亡率增加，故心衰者应避免使用，尤其是短效的二氢吡啶类CCB（DHP-CCB）及有负性肌力作用的非二氢吡啶类CCB（NDHP-CCB）。

当心衰者合并严重高血压或心绞痛时，其他药物不能控制而需使用CCB时，可选择安全性较好的氨氯地平或非洛地平。

严重心衰者使用非洛地平缓释片不增加病死率，对有基础心脏病、心衰者是比较安全的，但需注意其负性肌力作用，尤其与β受体阻滞剂合用时。

对严重心衰者，使用氨氯地平没有明确增加病死率或其他的不良反应。




心率快者



二氢吡啶类CCB 有明确的血管扩张作用，短、中效CCB 在扩血管的同时， 因血压下降速度快，会出现反射..感激活、心率加快及心肌收缩力增强，使血流动力学波动并抵抗其降压作用。

故相对禁忌用于高血压合并快速性心律失常者，应尽量使用长效制剂，以达降压平稳持久有效，同时不良反应小。

与其他药物相互作用：

硝苯地平、氨氯地平、非洛地平主要经肝脏CYP3A4代谢。

CYP3A4强抑制剂如克拉霉素、伊曲康唑、氟康唑等能显著减慢其代谢，而增强降压效果，可 能致严重低血压。

CYP3A4强诱导剂如利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平 等能加快其代谢，引起血压升高或血压剧烈波动，临床应避免或谨慎合用。

此外，氨氯地平有CYP3A4中等抑制作用，与辛伐他汀合用时，辛伐他汀日剂量不能超过20mg。左旋氨氯地平目前无临床意义的药物相互作用。 


非二氢吡啶类CCB

（NDHP-CCB）


如苯烷胺类维拉帕米、苯噻嗪类地尔硫䓬。

NDHP-CCB对外周血管的选择性不如二氢吡啶类CCB（DHP-CCB），不会引起反射..感神经激活。

其降压同时可降低心率，并能扩张冠状动脉增加其血流量，预防和解除冠状动脉痉挛，还能保护血管内皮细胞功能、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生。 

口服维拉帕米、地尔硫䓬的普通片和缓释制剂的首过效应强，生物利用度低，两药都有活性代谢物，肝功能不全者、老年者的代谢和清除半衰期会延长。

约70%的维拉帕米以代谢物由尿液中排泄，血液透析不能清除，老年者、体型瘦小者对维拉帕米反应增强，起始剂量宜低。仅2-4%地尔硫䓬原药经尿液排出，肾功能受损者可安全使用。


注：点击图片可放大


对细胞色素P450酶系的影响


维拉帕米、地尔硫䓬通过抑制细胞色素P450影响肝脏药物代谢。

维拉帕米、地尔硫䓬是CYP3A4抑制剂，可使经CYP3A4代谢的药物如环孢素、卡马西平等血药浓度增加，毒性增强。

地尔硫䓬可明显减少甲泼尼龙的体内清除，延长其半衰期；与氨氯地平合用时，应从小剂量开始，逐步调剂量。 




心脏传导阻滞者



因非二氢吡啶类CCB（NDHP-CCB）的心脏亲和性及其对心肌、窦房结功能、房室传导的负性肌力和负性传导作用。


维拉帕米、地尔硫䓬

  • 禁用于二至三度房室传导阻滞者，避免用于左室收缩功能不全的高血压者，不适宜用于失代偿性心衰及心动过缓伴高血压者，

  • 慎用于合并心脏房室传导功能障碍或病态窦房结综合征的高血压者。


同时，NDHP-CCB联合β受体阻滞剂可诱发或加重缓慢性心律失常和心功能不全，当高血压者心率难以控制达标时，NDHP-CCB与β受体阻滞剂可考虑小剂量联用，但应严密观察心率和心律。


此外，在伴有预激综合征的心房颤动者、旁道下传的阵发性室上性心动过速者中，NDHP-CCB可缩短旁道不应期，致心室率加快，诱发心室颤动或低血压的发生，禁用。




原醛症筛查者



原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是肾上腺皮质自主分泌过多醛固酮， 致体内潴钠排钾、血容量增多、肾素-血管紧张素系统活性及肾素分泌受抑制。

临床主要表现为高血压、低血钾、高醛固酮、低肾素，ARR（醛固酮与肾素比值）为原醛症首选筛查指标。 

二氢吡啶类CCB如硝苯地平（包括缓控释制剂）可增加血浆肾素活性，减少醛固酮的合成，但也有报道对血浆醛固酮浓度影响不大，可能降低ARR（假阴性可能）。

《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识（2020版）》中指出，ARR筛查前，二氢吡啶类CCB可升高肾素活性，降低醛固酮，致ARR假阴性，需停用至少2周再进行检测 。

《 高血压合理用药指南（第2版）》（2017年）中指出，若血压轻度升高，可考虑停用正使用的降压药物。一般，二氢吡啶类CCB停用2周以上。 非二氢吡啶类CCB（NDHP-CCB）如缓释维拉帕米、地尔硫䓬基本不影响血浆肾素活性和醛固酮浓度，可用于需检测ARR 但不能停用降压药物者。

《高血压合理用药指南（第2版）》（2017年）中指出，若不宜停药，需换用对 RAAS 影响较小的药物。推荐首选非二氢吡啶类CCB如缓释维拉帕米、地尔硫䓬等将血压控制在安全范围。

《非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议》（2015年）中指出，对原发性醛固酮增多症可疑者筛查诊断药物洗 脱时可考虑应用NDHP-CCB。


参考文献：

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3中国高血压防治指南2018年修订版[J].心脑血管病防治,2019,19(1):1-31

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6苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识[J].中华内科杂志,2010,49(11):987-988

7苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议[J].中华内科杂志,2009,48(11):974-978

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10二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识[J].中国心血管杂志,2012,17(4):241-244

11心力衰竭合理用药指南[J].中国医学前沿杂志,2016,8(9):35-36

12杨明娜等.全科处方案例点评:心血管疾病[M].北京:北京大学医学出版社,2017:30-41

13老年人多重用药安全管理专家共识[J].中国糖尿病杂志,2018,26(9):708

14原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识（2020版）[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(9):727-735


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