WCLC 2020 开幕序曲|免疫治疗在肺癌特殊人群中的应用

背景：

尽管已批准PD-1抑制剂单药作为晚期NSCLC的一线治疗药物，但目前免疫单药一线治疗仍严格限制在PD-L1表达水平≥50%的患者。

方法：

EMPOWER-Lung 1是一项随机，开放标签，多中心的III期临床研究，纳入了不适合手术切除或现有放化疗方案、在接受现有放化疗方案后进展的局部晚期IIIB/C期NSCLC患者，或既往未经治疗的转移性IV期NSCLC患者；所有患者均有PD-L1高表达（≥50%）。患者以1:1的比例随机接受PD-1抑制剂cemiplimab 350 mg静脉给药，每3周一次；或研究者选择的含铂双药化疗方案。该探索性分析主要对PD-L1更高表达患者的疗效进行了评估。数据截止日期为2020年3月1日。

结果：

在cemiplimab组（n = 238）中，分别有33.6％，31.9％和34.5％的患者PD-L1≥90％，> 60％~<90％以及≥50％至≤60％；化疗组中相应的比例（n = 237）分别为34.2％，30.4％和35.4％。

总体而言，cemiplimab组总生存（OS），无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）要优于化疗组，并且随着PD-L1表达的增高，cemiplimab单药治疗的获益随之增加。

在PD-L1≥90％的患者中，观察到cemiplimab组（38.8％[95％CI：28.1-50.3]）和化疗组（14.8％[95％CI：7.9-24.4]）之间的ORR差异最大。

Cemiplimab组的肿瘤缩小程度大于化疗组，与PD-L1水平相关。Cemiplimab组未达到中位缓解持续时间(DOR）（95％CI：10.5 –不可评估），而化疗组为6个月（95％CI：4.3–8.3）。

与化疗组（15.0％[95％CI：1.5-42.6]）相比，采用Kaplan-Meier法评估的≥12个月的DoR率cemiplimab组更高（67.7％[95％CI：45.7-82.3]）。

结论：

总体而言，cemiplimab组的获益（OS，PFS和ORR）要优于化疗组，并且与PD-L1表达水平相关。因此，基线PD-L1表达水平可用于识别最有可能从一线 cemiplimab单药治疗中获益最大的晚期NSCLC患者。

背景：

Lung-MAP是一项生物标志物驱动、多药、多组、II/III期..临床试验，旨在建立生物标志物筛选和靶向治疗方案快速评估的基础策略。在既往接受过治疗、免疫检查点抑制剂（CPI）初治的晚期鳞状NSCLC患者中，III期S1400I子研究对比了纳武利尤单抗+伊匹木单抗(N/I)和纳武利尤单抗 (N)方案的疗效，而II期S1400A研究则对度伐利尤单抗（D）的疗效进行了评估。

方法：

使用FoundationOne T5对福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本的DNA进行NGS检测。肿瘤突变负荷(TMB)定义为肿瘤组织每兆碱基中非同义突变的总数。252例N/I或N治疗组和68例D治疗组的患者被纳入分析。

结果：

研究发现：较高的TMB(10 Mb/mt)与较好的OS（HR=0.80， P =0.008）和PFS(HR=0.80， P =0.004)显著相关；在S1400I研究中，无论是单用PD-L1表达，还是PD-L1联合TMB，PD-L1表达水平均与OS或PFS无关(n=161，P>0.05)；在S1400I和S1400A研究中，没有基因变异与OS或PFS显著相关；无监督层次聚类分析显示，采用基因变异定义的亚组具有更好的PFS，但OS没有改善；值得注意的是，与其他亚组相比，该亚组TMB升高了3.8倍。

结论：

该研究采用几种不同的方法来测量TMB。FoundationOne NGS检测TMB是一种经过分析和临床验证的检测方法，与WES和预测的新抗原负荷良好相关。S1400I/S1400A研究显示，CPI治疗的患者，高TMB与的OS和PFS改善相关，而非PD-L1表达。

背景：

EGFR突变NSCLC患者无法从PD-1抑制剂单药治疗中获益，那么联合治疗疗效如何呢？

方法：

一项II期临床试验在一线EGFR TKI标准治疗失败的晚期EGFR突变NSCLC患者中，对比了纳武利尤单抗单药（N）与纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N/I）联合方案的疗效（允许交叉）。根据PD-L1表达和是否有脑转移对进行患者分层。主要终点是ORR。

由于方案无效，患者入组被提前终止。该研究共入组31例患者，其中N/I组16例，N组15例。14例（45.2％）患者携带EGFR T790M，6例(19.3%) 吸烟者（19.3％），16例（51.6％）PD-L≥1％，16例（51.6％）在基线时发生了CNS转移。

结果：

整个队列6个月PFS率为9.0％（2.5％，31.8％），N组和N/I组的OS无显著差异，N组中位PFS为1.31个月（1.22-NE），N/I组为1.22个月（1.15-NE）（ P =0.96）。

整个队列中，只有1例患者实现了PR，接受N/I联合治疗；5例获得临床获益（PR最佳反应或PR/SD维持6个月）的患者中，有4例T790M阴性。

肺炎的发生率为3.2％（n=1，G1），其他毒性包括胰岛素依赖性糖尿病（IDDM)（n=1）、多发性肌炎（n=1）、甲状腺功能减退（n=2）、转氨酶增高（n=1）和皮疹（n=5），没有出现G3-5毒性；4/23（17.4％）患者基线时的基因表达水平(GEP)高（2/4为T790M阳性），这4例患者中，有2例从N单药治疗中获益。连续活检显示，浸润CD8 T细胞的增加与临床获益相关。

结论：

在TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者中，尽管N/I联合方案没有严重的毒性反应，但也未显示出持久的疗效。单独的高GEP似乎不能预测EGFR突变NSCLC患者对CPI的治疗反应，可能是由于免疫抑制性肿瘤微环境所致。

背景：

AXL是一种受体型酪氨酸激酶，其过度表达将导致靶向治疗、免疫治疗以及化疗的多药耐药。Bemcentinib(BGB324)是一种口服、选择性AXL激酶抑制剂，临床前模型中证实其可提高CPI的疗效。含铂双药化疗联合CPI（Chemo-CPI）已成为晚期NSCLC患者的常见选择，并且该一线方案耐药后的治疗选择是亟待解决的难题。

方法：

BGBC008是一项两个阶段的II期临床研究，评估了Bemcentinib(200 mg/d)联合帕博利珠单抗(200 mg/q3wk)(B+P)用于经治的IV期肺腺癌患者。该研究包含3个队列：

队列A：一线化疗难治、免疫初治患者；

队列B：一线已接受过CPI单药治疗

队列C：一线已接受含铂双药化疗+帕博利珠单抗治疗

主要终点是根据RECIST1.1评估的每个队列的ORR（第1至第2阶段）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR），PFS，OS和安全性。

结果：

截至2020年8月，队列A和队列B第1阶段已入组。先前报道了队列A（n=50）、队列B第1阶段（n=16）的数据。目前队列B第2阶段、队列C第1阶段正在招募患者。

在迄今为止接受治疗的患者中，接受bemcentinib + 帕博利珠单抗联合治疗的NSCLC患者常见的(>25%)治疗后不良事件（TEAEs）包括：谷丙转氨酶（ALT）升高(29%；10% G3+)、谷草转氨酶（AST）升高(29%；5% G3+)和腹泻(29%；G3+1%)；所有与治疗相关的转氨酶升高的病例都是可逆的，可用类固醇和中断免疫治疗来处理。

cAXL是一种专有AXL免疫组织化学生物标志物，先前的研究已经证实，在化疗、CPI单药难治队列(阶段1)，cAXL阳性患者的获益率更高，分别为73%和85%，cAXL-阴性患者获益率低，分别为40%和0%。

结论：

总体而言，Bemcentinib联合帕博利珠单抗的耐受性良好，在复发性NSCLC中表现出令人鼓舞的临床活性。