治不好的糖尿病?胰岛素抵抗在作怪

不久之前，世界卫生组织公布了2019十大死亡原因。糖尿病意外首次进入前十，位列第九位。根据统计，从2000年到2019年间，糖尿病导致的死亡人数显著增加了70%，其中男性死亡人数增加了80%。流行病学调查显示，随着人们生活水平的提高，越来越多的人患上了糖尿病这种慢性代谢性疾病，中国糖尿病患者人数高达1.3亿人，居世界首位，也就是大概10个人中就有一个。

为什么生活条件、医疗水平越来越好的今天，得糖尿病的人却在不断地增多？

在医学上，糖尿病是机体能量代谢异常从而导致血糖过高的一类疾病的统称，其中有90%是2型糖尿病，又被称为非胰岛素依赖型糖尿病。研究认为2型糖尿病发病的最主要原因之一是胰岛素抵抗。那么什么是胰岛素抵抗？人体为什么会出现胰岛素抵抗呢？

我们知道，糖类是人体主要的能量来源之一。人们在餐后大量糖类进入血液使得血糖升高，这个时候胰岛β细胞开始大量分泌胰岛素，作用于肝脏、肌肉和脂肪等组织和细胞，促进它们来吸收和利用血液里的糖类。

简单来说，胰岛素抵抗就是人体对血液里正常浓度的胰岛素响应变弱了。以肝脏为例，胰岛素抵抗导致肝脏无法响应胰岛素信号，使得胰岛素对肝糖元分解和葡萄糖异生的抑制效果减弱，从而引起血糖的上升；对于肌肉而言，会导致肌肉无法正常吸收血糖；在脂肪细胞中，胰岛素抵抗不仅会使得脂肪细胞吸收葡萄糖的能力减弱，而且会导致细胞内储存的甘油三酯水解，进而提高了血浆里自由脂肪酸的含量。

单纯的胰岛素抵抗并不一定会让人患上糖尿病，因为高血糖会刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素来维持正常的生理功能。但是如果结合了其他原因，例如肥胖、高血脂、炎症等因素损伤了胰岛β细胞，没有办法分泌足够的胰岛素，人体组织对葡萄糖的吸收利用减弱了，没办法把血糖控制在较低水平，于是人就会得2型糖尿病。

持续血糖过高会导致一系列的并发症，包括急性的糖尿病酮酸症中毒，乳酸性酸中毒，高渗非酮症昏迷等；慢性的有糖尿病肾病、心血管病变、视网膜病变、神经病变、高血压、糖尿病足等。

那么我们应该如何来预防2型糖尿病呢？

这就要从诱发胰岛素抵抗的成因说起：

首先是遗传因素，如果人体参与机体胰岛素响应的各个环节的任何一个基因出现了突变，例如胰岛素响应信号通路基因IR，IRS-1/2，PI3k和PKBα/β，糖代谢相关基因Glut1/4，GSK-3（α, β），GS等，胰岛素敏感性相关基因PPARγ，肥胖症相关基因leptin, leptin receptor, β3adrenergic receptor等，都可能会导致胰岛素抵抗从而引起可遗传的家族性糖尿病。

除了遗传因素外，目前的科学研究认为，现代的不良生活方式是导致胰岛素抵抗的罪魁祸首。特别是肥胖，尤其是肚子肥（也叫腹型肥胖），患2型糖尿病的概率是正常人的四倍多。再加上平时缺乏运动，饮食上经常摄入较多高脂高糖的食物（例如奶茶、油炸烧烤食品、各种饮料等），平时吸烟，年龄大于45岁，这些因素有一条或者多条，那么你的身体产生胰岛素抵抗甚至得糖尿病的可能性就会大大增加。

除了以上的因素外，一些药物的作用，例如类固醇类，抗精神病药物等的使用也会导致胰岛素抵抗。曾患妊娠期糖尿病的妈妈们发病的风险也相对较高。

因此，要预防2型糖尿病，首先要控制体重，可以简单计算一下自己的BMI值（等于体重（千克）处以身高（米）的平方），如果BMI值大于25就是超重，大于30就是肥胖了。预防糖尿病最有效的方式就是减肥，减少高脂高糖食物的摄入，同时改变久坐不动的生活习惯，积极锻炼身体。同时要定期做体检，监测血糖、血脂和血压等各项身体指标，发现异常及时就医。

如果不幸得了糖尿病，最重要的是要控制血糖。

首先要进行生活方式干预，也就是我们上面提到过的糖尿病预防方法，这是2型糖尿病的基础治疗措施，应当贯穿于治疗的始终。此外有多种口服药物，针对胰岛素增敏、促胰岛素分泌、减少糖类摄入和促进糖的排出等不同的机理。

尽管存在胰岛素抵抗，皮下注射胰岛素仍是控制血糖最直接有效的方式。因为发展成2型糖尿病后，控制血糖是防止各种并发症出现的根本手段，而病人体内的胰岛β细胞可能已经受损，无法分泌足够的胰岛素以控制血糖。但是注射胰岛素等治疗方式并没有办法解决2型糖尿病的根本——胰岛素抵抗，也就没有办法治愈糖尿病。

多面手FGF21

2005年科学家们发现了一种具有逆转糖尿病潜力的蛋白质FGF21。它是人体固有的一种内分泌蛋白，主要由肝脏等组织器官所分泌，并参与了人体糖脂代谢的调节。对于糖尿病治疗来说，FGF21就像一个多面手：

• FGF21可以促进肝脏、脂肪和肌肉组织表达葡萄糖转运受体Glut1，并调节氧化应激反应，促进它们摄取和氧化利用多余血糖。

• FGF21可以作用大脑，让肥胖小鼠或者猴子的进食减少，在3个月时间内体重可以显著减少近20%，血脂也能大幅下降，治疗肥胖症也是一把好手。

• 更重要的是，FGF21能够对抗胰岛素抵抗，研究表明FGF21与胰岛素联合用药能发挥1+1>2的作用。这对于晚期胰岛素都无法很好地控制血糖的糖尿病患者，无疑是一个好消息。

• 此外，FGF21还能够保护胰岛β细胞的功能和存活。2型糖尿病患者的胰岛β细胞或多或少都存在着损伤，保护好这些细胞有助于遏制糖尿病进程的发展。

为了能让这种效果卓著的蛋白质进入到糖尿病治疗的行列中，科学家和各大医药公司都在努力。遗憾的是，目前为止FGF21相关药物治疗糖尿病的临床实验研究都止步于一期。其根本原因在于FGF21天然蛋白质的稳定性很差，在体内没有较好的药代动力学性质。

近日，位于合肥科学岛的中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心传来了好消息，科研人员运用一种能够研究蛋白质结构和稳定性的先进技术—核磁共振波谱学手段，解析了FGF21三维空间结构并分析出了它结构稳定性较低的原因。

研究人员使用蛋白质工程手段对FGF21的天然氨基酸序列进行了微小的改造，在不影响它的结构和功能的前提下获得了一个具有超高稳定性的FGF21新变体。糖尿病小鼠实验结果表明FGF21新变体在治疗肥胖小鼠的糖尿病实验中，具有优于FGF21降血糖、减体重和降低血清胰岛素的能力，并且能够完全地逆转脂肪细胞的胰岛素抵抗。 

除了糖尿病以外，FGF21还具有治疗肥胖症、非酒精性脂肪肝等慢性疾病等能力。随着科研人员等不断努力攻关，让我们期待它能够作为药物造福广大百姓的一天。

来源：中国科学院合肥物质科学研究院

温馨提示：近期，微信公众号信息流改版。每个用户可以设置 常读订阅号，这些订阅号将以大卡片的形式展示。因此，如果不想错过“中科院之声”的文章，你一定要进行以下操作：进入“中科院之声”公众号 → 点击右上角的 ··· 菜单 → 选择「设为星标」