隐形的干细胞或能通过利用“免疫开关”来躲避自然杀伤性细胞的攻击

2022-10-20 18:32:29

日前，一篇刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“The SIRPα–CD47 immune checkpoint in NK cells”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法或能控制机体免疫系统的自然杀伤性细胞（NK细胞），这一研究发现或有望帮助开发新型细胞疗法和组织移植物来躲避宿主机体的免疫排斥反应，相关研究结构也能增强癌症免疫疗法检测并破坏潜伏肿瘤的能力。

研究者指出，本文研究结果或许解决了再生医学研究领域的一个主要挑战。Deuse博士表示，作为一名心脏外科医生，我很想通过给患者植入健康的心脏来修复心脏疾病；未来或许有一天我们也能在糖尿病患者中植入产生胰岛素的细胞，或者给予癌症患者注射免疫细胞来帮其寻找并破坏肿瘤组织，而目前我们所面临的障碍就是如何来避免免疫系统所产生的排斥反应。

文章中，研究者Schrepfer及其同事利用基因工程工具在实验室中改造出了免疫力低下的干细胞，这些干细胞能够有效地让免疫细胞看不见。值得注意的是，除了避免机体的学习或适应性免疫反应外，这些细胞还能够躲避机体对潜在病原体的自动先天性免疫反应。为了实现这一目标，研究人员调整了癌细胞利用的策略来阻断先天性免疫细胞发挥作用；他们对这些细胞进行工程化改造使其表达大量的CD47蛋白，该蛋白能通过激活这些细胞中发现的名为SIRPα的分子开关就能关闭特定先天性免疫细胞的功能。

图片来源：CC0 Public Domain

研究者表示，这项技术要比预想的更加成功，尤其是，这种工程化的低免疫细胞能够巧妙地躲避NK细胞的检测，而NK细胞是一种特殊的先天性免疫细胞，其根本不会表达SIRPα检查点。NK细胞是一种能扮演免疫第一反应者的白细胞，其能快速检测并摧毁任何没有适当分子ID证明其是自身细胞的细胞，即原始的体细胞或至少是永久的“居民细胞”，其会采用高度个性化的分子（MHC-1）；当人为敲除MHC-1来预防移植排斥时，细胞就会变得对加速的NK细胞杀灭效应更加易感。所有的研究文献都认为NK细胞并没有该检查点，但当研究人员在实验室中观察来自人类患者的细胞时，研究人员就发现了SIRPα，他们清楚地阐明，被工程化修饰能表达CD47的干细胞或许就能通过这种通路来关闭NK细胞。

目前大多数在NK细胞中寻找检查点的研究都是在永生化的实验生长细胞系中所进行的，但研究人员都是对来自人类患者的原代细胞进行研究，这或许就是不同之处；进一步研究结果表明，NK细胞只有在被称之为细胞因子的特定免疫信号分子激活后才会开始表达SIRPα，因此研究人员意识到，这种可诱导的免疫检查点只有在已知的炎性环境中才会生效，并且很可能会发挥调节NK细胞攻击没有合适MHC 1类识别的细胞的作用强度。

研究者Lanier说道，NK细胞一直是科学家们所面临的主要研究屏障，即在开发通用性的细胞疗法产品，能用于移植且不会产生排斥反应时。因此本文研究结果非常重要。通过联合研究后，研究人员揭示了表达CD47的细胞如何通过SIRPα来沉默NK细胞的表达，尽管其它方法也能够沉默某些NK细胞的功能，但这一次研究人员完全抑制了NK细胞的功能；值得注意的是，研究人员发现，NK细胞对CD47抑制的敏感性是具有高度的物种特异性的，这与区分“自我”和潜在的危险分子的功能是一致的。

随后研究人员对成年人体干细胞进行工程化修饰使其携带猕猴机体的CD47版本，随后将干细胞移植到猕猴体内，在猕猴机体中，工程化的干细胞就能成功激活NK细胞中的SIRPα，同时还避免了对所移植的人类细胞的杀伤性效应；未来同样的程序也可以反过来进行，比如在猪心脏细胞中表达人类的CD47，从而在被移植到人类患者机体中抑制NK细胞的激活。研究者Schrepfer表示，目前针对癌症的工程化CAR-T细胞疗法和新形式的再生医学疗法都依赖于从患者机体中提取细胞，随后在实验室中进行修饰再输注回患者体内；这就能够避免对外来细胞的排斥，但整个过程非常费力且昂贵；因此研究人员的目的就是建立低免疫力的细胞..，从而创造出能治疗各地患者疾病的现成产品。

最后研究者指出，本文研究结果对于癌症免疫疗法的开发具有非常重要的意义，其能作为一种方法来增强当前疗法，从而克服癌细胞用来躲避机体免疫检测的免疫检查点的作用。很多肿瘤携带有低水平的自我识别MHC-1蛋白，一些肿瘤则能通过过量表达CD47蛋白来进行补偿从而保持免疫细胞的健康，而这或许就是靶向作用CD47的抗体疗法的甜蜜弱点了。

参考资料：

【1】Tobias Deuse et al. The SIRPα–CD47 immune checkpoint in NK cells. Journal of Experimental Medicine (2021). DOI：10.1084/jem.20200839

【2】'Invisible' stem cells evade natural killer cells using immune 'off-switch'

by University of California， San Francisco

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