妊娠期肝内胆汁淤积症的管理指南|指南共识

导读

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种以瘙痒和血清胆汁酸水平升高为特征的肝脏疾病。虽然ICP对母亲几乎没有风险，但对胎儿有显著风险，可能导致早产、羊水胎粪污染和死产等并发症。母胎医学会通过回顾ICP的相关文献，并根据现有证据提出指导建议。

ICP好发于妊娠中晚期，表现为瘙痒和血清胆汁酸水平升高。据估计，ICP在不同人群中的发生率在0.3%~15%之间，大多数报道在0.3%~0.5%之间。在非妊娠患者中，胆汁淤积通常是基础肝病的体征。而在妊娠期间，胆汁淤积通常为自限性疾病，并在分娩后消退。

瘙痒是一种常见主诉，影响着约23%的妊娠女性。妊娠特异性瘙痒最常见的病理原因包括妊娠特应性皮疹（AEP）、妊娠多形性皮疹（PEP）、妊娠性类天疱疮（PG）和ICP。ICP表现出的瘙痒通常是全身性的，主要累及手掌和脚掌，夜间更严重，瘙痒通常与皮疹无关。

详细的病史和体格检查是诊断ICP的必要条件。体格检查应评估患者是否存在皮疹、表皮剥脱、丘疹、斑块或大疱，ICP除可能因瘙痒导致出现表皮剥脱外，通常不存在皮疹。此外，对于不存在皮疹的情况，还应考虑并评估是否是由其他原因引起的瘙痒。对于在妊娠后半期出现新发瘙痒且无皮疹的女性，应考虑ICP。

在评估患者瘙痒的其他潜在原因时，应评估其发作、范围、严重程度、加重和缓解因素、时间、病史、用药史、过敏史、特应性既往病史/家族史（湿疹、过敏性鼻炎、哮喘）、洗澡次数、家庭接触、宠物、旅行史、性生活史和肝炎的危险因素，静脉注射用药史（HIV、肝炎），并评估既往妊娠是否有ICP史。

需要评估的其他重要体征和症状包括近期体重、食欲、皮肤或眼睛颜色（黄疸）以及睡眠习惯的变化。深色尿、黄疸、过度疲劳、失眠、不适、腹痛和绞痛在ICP中并不常见，如果存在上述情况，医生或许需要评估造成瘙痒和肝脏疾病的其他原因。

推荐检测疑似ICP患者的血清胆汁酸水平和肝转氨酶水平（1B）。ICP的临床诊断是基于瘙痒症状和存在血清总胆汁酸水平升高，且排除其他可能存在相似实验室检查结果和症状的相关疾病来判断的。

据报告，既存肝胆疾病的女性患ICP的风险较高。一项来自芬兰的基于人群的回顾性病例对照研究显示，患有丙型肝炎（率比，3.5；95%CI，1.6-7.6）、非酒精性肝硬化（率比，8.2；95%CI，1.9-35.5）、胆结石和胆囊炎（率比，3.7；95%CI，3.2-4.2）和非酒精性胰腺炎（率比，3.2；95%CI，3.2-4.2）的女性患ICP的几率升高。

有ICP病史的患者存在复发风险，但具体风险尚不清楚。ICP与多胎妊娠和高龄孕妇有关，ICP病例的家族聚集性也提示其具有遗传成分，ICP可能是由遗传易感女性的激素和所处环境影响所致。

ICP与几种不良围产期结局相关，包括死产、羊水胎粪污染和早产（包括自发性和医源性早产）。

ICP的药物治疗有两个潜在目标：减轻母体瘙痒症状和降低不良围产期结局的风险。

UDCA是ICP最常用的治疗方法。3项荟萃分析通过总结随机试验的数据，报告了UDCA改善母体症状的获益，与安慰剂或替代药物（如消胆胺或S-腺苷蛋氨酸）相比，UDCA在缓解瘙痒和改善实验室检查异常结果方面更有效，且尚未发现其对胎儿的不良反应。推荐将UDCA作为治疗ICP母体症状的一线药物（1A）。

关于UDCA是否改善围产期结局的数据尚无定论。

UDCA的一般起始剂量为10~15 mg/kg/d，可分为每日2次或每日3次给药。典型治疗方案为300 mg分每日2～3次给药，或500 mg分每日2次给药。该药物通常耐受性良好，虽然高达25%的患者可能出现轻度恶心和头晕。UDCA给药后通常在1~2周内可观察到瘙痒症状减轻，如果瘙痒未缓解，可将剂量调定至最大21 mg/kg/d。治疗后通常在3~4周内可观察到生化学改善。

对于不能服用UDCA或在最大剂量下症状仍持续存在的患者，可考虑使用替代药物，如S-腺苷蛋氨酸、消胆胺、抗组胺药（如苯海拉明或羟嗪）、局部止痒药等，但这些替代治疗均未经过随机对照试验的评估。

ICP患者在血清胆汁酸水平升高之前，可提前数周出现瘙痒症状。因此，如果症状持续存在且找不到其他导致瘙痒的原因，医生应重复检测患者的总胆汁酸和血清转氨酶水平。

部分临床医生会根据临床症状诊断ICP并开始UDCA治疗，如果医生在检测前根据经验开始UDCA治疗，则可能永远检测不到患者的胆汁酸或转氨酶水平升高。

与早期报告相比，最近的临床试验和荟萃分析显示，进行胎儿监测后不良围产期结局发生率显著降低。对于诊断为ICP并因胎儿检查异常考虑分娩的患者，或在孕晚期诊断为ICP的患者，建议开始产前胎儿监测（2C）。最佳监测频率尚不清楚，可根据患者是否存在合并症或胆汁酸水平等标准来确定（如总胆汁酸水平≥100 μmol/L时需要更频繁的监测）。由于死产风险较高，ICP患者应在产程中进行持续胎儿监测。

对于总胆汁酸水平≥100 μmol/L的患者，建议在妊娠36 0/7周时分娩，因为在该胎龄前后死产的风险显著增加（1B）。对于总胆汁酸水平<100 μmol/L的ICP患者，建议在妊娠36 0/7周至39 0/7周之间分娩（1C）。对于总胆汁酸水平<100 μmol/L的女性，分娩时机应个体化；对于胆汁酸水平<40 μmol/L的患者，考虑到其分娩风险较低，在妊娠36 0/7周至39 0/7周这个时间范围内尽量延长孕周是合理的。

对于总胆汁酸水平≥100 μmol/L且存在以下任何一种情况的ICP妊娠妇女，可以考虑在妊娠34至36周之间分娩：

应广泛告知在妊娠36周前因ICP分娩的患者，无确切证据表明分娩对母体和胎儿的获益大于早产的潜在风险。对于在妊娠37 0/7周之前分娩的患者，如果既往未接受过治疗，建议在产前使用皮质类固醇促胎肺成熟（1A）。

对于临床诊断为ICP但未经实验室证实胆汁酸升高的患者，不建议在妊娠<37周时早产（1B）。

文献索引：Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Lee RH, Pettker CM, Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Consult Series #53: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, American Journal of Obstetrics and Gynecology (2020), doi: http://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.11.002.