深度综述|详解药物性肝损伤

➤ 在基于一般人群的研究报道中，药物性肝损伤（DILI）的年发病率从2.7人/10万人到19人/10万人不等。

➤ 很难预测个体患者的DILI发生风险，但某些药物存在年龄与性别相关风险。

➤ 药物性肝损伤的基础上若存在药物引起的黄疸，则患者的死亡风险为10%-50%。

➤ 特质性肝毒性药物导致急性肝衰竭的患者预后通常较差，在不实施肝移植的情况下其生存率大约为20%-50%。

由于肝脏在大多数药物的代谢中扮演着关键角色，药物性肝损伤（DILI）是许多药物的潜在副作用。

DILI是一种常见的临床疾病，对于近期出现肝功能升高和肝胆影像正常的患者具有重要的鉴别诊断意义。在已知的肝脏疾病中，DILI可能是最难诊断的，因为其缺乏诊断“金标准”。药物引起的黄疸是肝衰竭的主要危险因素之一，伴随着死亡风险和肝移植需求的增加。

近年来，一些新疗法，如治疗炎性疾病和恶性肿瘤的免疫调节疗法，已被证明与DILI相关。

DILI被分为可预测性和不可预测性（特质性）肝损伤两种类型，代表了两种不同结局：

（1）可预测性肝毒性呈剂量依赖性，典型特点为持续用药数天内出现明显的临床症状，应用足够的剂量后基本上所有的患者都将发病，典型的可预测性肝毒性药物即对乙酰氨基酚。对于可预测性肝毒性药物，剂量与毒副作用密切相关，故低剂量使用可能是安全的。

（2）特质性肝毒性药物无明确剂量依赖效应，常发生于用药后数周到数月。该药物即使大剂量应用，也仅有极少部分患者出现肝损伤（因患者的特异体质所致）。

动物模型可筛选出可预测性肝毒性药物，但对特质性肝毒性药物的筛选作用不大。如果药物的肝毒性发生率低于千分之一，则难以在批准上市前的临床试验中被发现了，只有证实上市后得到广泛应用后才能被证实。特质性肝毒性是近年来多种药物撤出市场或标注"黑框"标志的主要原因，也是导致药物开发后期失败的重要原因之一。

一旦怀疑DILI存在于新发肝病患者中，立即停药通常是治疗DILI的第一步。显然，评估肝损伤的严重程度至关重要，伴有黄疸和/或脑病和/或凝血障碍的患者应住院。其中一些患者需要进行肝移植。

关于DILI风险的流行病学研究在20世纪90年代初才开始起步。在此之前，许多常用药物都涉及肝毒性，但信息几乎只能作为病例报告，或是向国家监管局报告为自发性药物不良反应。

1. 一般人群

反映DILI真实发病率的数据非常有限。除了临床试验可以提供可靠的肝功能检测结果信息外，与临床用药相关的DILI发生率存在很大的不确定性。少数回顾性研究试图评估DILI的发病率。在英国，DILIs的粗发病率为每年2.4人/10万人。在瑞典一所大学医院的门诊病人中，DILI的发病率为2.3人/10万人。

草药和膳食补充剂（HDS）是肝脏损伤的主要原因。同样，在亚洲其他国家，如新加坡、中国、..和印度，草药和传统药物是造成DILI的主要原因。在印度和中国，抗结核药物也是DILI的主要病因。

首次以一般人群为基础的药物性肝损伤研究是在法国北部的一个城市进行的。研究人员对DILIs做了一项仔细的前瞻性调查，目的是评估DILIs在特定人群中的发病率和严重性。所有有症状的DILIs新病例均由内科医生收集。该研究得到的DILI的发病率为13.9人/10万人。其中12%的患者需要住院治疗，6%的患者死亡。将这些结果外推到法国全体普通人群中，每年法国可能发生8000多例DILI，导致约500人死亡。考虑到向法国监管局主动报告的情况，DILIs至少比主动报告的病例多16倍。

在最近对冰岛总人口进行的一项研究中，DILI的年粗发病率为19.1例/10万人。DILI在冰岛总人口中的发病率是迄今为止报告的最高的。使用硫唑嘌呤和英夫利西单抗的患者发生DILI的风险最高。

在美国的前瞻性研究中，DILI的年发病率为2.7人/10万人，与其他前瞻性和回顾性DILI研究一样，抗生素是与DILI相关的主要药物类别（36%）。

2. 住院患者与黄疸患者

在瑞士的一项研究中，在4209例有DILI风险的住院病人中，在入院时DILI的发病率为0.7%。住院期间DILI的总发生率为1.4%。在英国的连续住院患者中，通过实验室评估，在1964例住院患者中，147例肝酶升高的患者中有13例（8.8%）确诊为DILI，占住院患者的0.7%。

据报道，药物引起的急性肝损伤在因黄疸住院的患者中占2%-10%。

1. 年龄和性别

在来自冰岛的前瞻性DILI研究中，观察到DILI的发病率与较大的年龄相关。但这并不一定意味着其有因果关系，可能反映了在老年人群中服用药物数量增加。DILI的表型似乎受到高龄的影响，胆汁淤积型DILI在60岁以上的患者中更为常见。相比之下，肝细胞型DILI在年轻患者中更为常见。但其原因尚不清楚，可能是由于肾功能受损，肝血流量减少，以及随着年龄的增长肝脏质量下降。

年龄似乎是DILI的一个危险因素，与特定药物的使用有关。研究表明，随着年龄的增长，呋喃妥因、异烟肼、氟氯西林和阿莫西林钠克拉维酸等药物致肝损伤的风险也会增加。另一方面，年龄较小（＜10岁）是丙戊酸致肝损伤的危险因素。

一般来说，女性和男性似乎有相似的药物性肝损伤风险。然而，某些药物如呋喃妥因、氟氯西林和双氯芬酸会增加女性患者发生肝损伤的风险。Zimmerman指出，药物诱导的自身免疫性肝炎似乎几乎只发生在女性身上，这一点后来在其他研究中得到了证实。肝细胞型DILI已被证明在女性中比男性更常见。DILI的严重程度与女性性别相关，在西班牙的档案中也有记载。病因为DILI的绝大多数（90%）暴发性肝功能衰竭患者为女性。

2. 种族

DILI的风险是否与种族有关尚不清楚。慢性DILI在非裔美国人中比在其他种族中更常见。亚洲人种也是发生DILI后需要肝移植的独立危险因素。这些发现的原因尚不清楚，也没有得到其他研究的证实。

一旦肝损伤发生，可进展至肝衰竭，也可逐渐恢复。

当相关药物被停用后，绝大多数DILI患者在临床和生化方面都得到了恢复。Hyman Zimmerman博士是DILI研究领域的先驱，他观察到药物引起的肝细胞损伤合并黄疸与不良预后相关，不同药物致黄疸的病死率约为10%-50%（即Hy’s法则）。其他研究也证实了这一点。

异质性肝毒性药物导致ALF的患者预后通常很差，无移植存活率为20%-50%。一般情况下，对乙酰氨基酚诱导的ALF的预后相对较好，无移植存活率为60%-80%。

医脉通编译整理自：Einar S. Björnsson. Epidemiology， Predisposing Factors， and Outcomes of Drug-Induced Liver Injury. Clin Liver Dis （2019）. http://doi.org/10.1016/j.cld.2019.08.002