Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)

原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例，发病率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。

国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时约57%的肺癌患者已经发生了远处转移。因此，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织（World Health Organization， WHO）发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1， PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得了令人瞩目的成果。

为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）》的部分内容进行了更新。

Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。

除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移；出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。

1. 一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。 

2. 肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原（carbohydrate antigen， CA）125、CA153、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等，小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A（CgA）等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。 

3. 血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性。IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特异度分别为100%、99.8%和97.2%；但灵敏度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%。欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者。中国食品药品监督管理局（Chinese Food and Drug Administration， CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治疗的补充检测手段。

肺癌的影像检查方法主要包括X线胸片、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positronemission tomography／computed tomography， PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。

1. 胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为Ⅳ期肺癌治疗前后的常规检查方法。

2. 胸部CT检查：胸部CT对于Ⅳ期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5 mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要精确疗效评估，建议加做≤1.25mm连续层厚重建（CT薄层重建）。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位（如肺窗或者纵隔窗）测量病灶。

3. MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。

4. 超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检（有肺气或骨骼遮挡不适合）。

5. 放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局部转移病变增生或破坏改变及程度。

6. PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。

内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术(transbronchial needle aspiration， TBNA)、超声支气管镜引导的TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。

1. 骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能产生不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以进行化疗。在化疗过程中应定期监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗，并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功能产生不同程度的影响，同样也应予以重视。

2. 心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法。化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能损伤，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应该在治疗开始前进行心脏功能检查，根据检查结果决定患者是否可以进行下一步治疗。在治疗过程中应定期监测心脏功能，根据心功能变化给予相应的处理，并对治疗方案进行调整。

3. 肺脏功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺脏功能的常用检查方法。由于原发疾病的影响，Ⅳ期肺癌患者往往会存在一定程度的肺脏功能损伤，对于已经有咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者，肺脏功能损伤程度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺脏功能检查可以帮助医师了解患者的残存肺脏功能，根据检查结果决定患者是否可以进行治疗，治疗过程中监测肺脏功能可以帮助医师了解治疗药物对肺脏功能的损害程度，从而及时调整治疗方案。

4. 肝肾功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的损伤，在抗肿瘤治疗开始前应该进行血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功能，根据检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗过程中应定期监测肝肾功能，根据肝肾功能检查结果变化给予适当的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期。

5. 内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂等抗肿瘤单克隆抗体均可引起患者全身内分泌器官的损伤，导致内分泌激素的分泌异常，引起相应的症状。在开始应用免疫检查点抑制剂治疗前，应该进行甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能，根据检查结果决定患者是否可以进行免疫检查点抑制剂治疗。在治疗过程中应定期监测上述指标，根据检查结果调整治疗方案，如患者内分泌功能出现异常，应进行相应处理。

痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是Ⅳ期肺癌诊断的重要方法。

使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6～24h，手术切除标本的固定时间为12～48h。

不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。

活检标本核对无误后将送检组织全部取材。