从部分到完全——肿瘤治疗免疫正常化理念|探微知著：PD-1作用机制以及临床表现的差异探讨(三)

1999年，美国耶鲁大学免疫生物学系科学家陈列平教授团队发表论文，他们从人正常细胞和癌细胞中克隆并鉴定了一个分子B7- H1，该分子可以介导肿瘤微环境中的免疫反应抑制，并证明该分子是与T细胞上的未知受体结合，介导了这种免疫抑制。在此之后，PD-1的发现者京都大学科学家本庶佑实验室发现了PD-1的配体，命名为PD-L1，这个分子也就是B7-H1。由此，肿瘤微环境中介导免疫抑制发生的PD-L1（B7-H1）/PD-1通路被揭示。2018年，陈列平教授在顶级杂志《细胞》（Cell）上发表文章，详尽阐述了肿瘤免疫治疗的历程、方法和现状，以及"免疫正常化"这一理念对未来肿瘤免疫治疗的指导作用。与“免疫增强”的治疗理念不同，“免疫正常化”是指矫正人体肿瘤微环境中被抑制的免疫功能，使免疫回归正常水平。

“免疫增强”沉沙折戟“免疫正常化”方兴未艾

回顾肿瘤免疫治疗发展的百年历史，人们最初致力于放大T细胞的免疫应答以消灭肿瘤细胞，并以此为出发点，开发了各种类型的免疫疗法，力求提高T细胞的抗肿瘤免疫反应，统称为"免疫增强"疗法。然而事与愿违，这种“免疫增强”策略鲜有疗效并常常伴随免疫相关不良事件（irAEs），不佳的客观缓解/毒性比限制了多数疗法的使用，迄今为止，在“免疫增强”理念下开发的药物均无广泛的适应症。

此路不通，另辟蹊径。在过去的十年中，针对抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）治疗取得了更高的客观缓解率和更少的irAEs。这种给患者带来更大获益的疗法与“免疫增强”作用机制截然不同——即在肿瘤微环境中选择性地恢复“由肿瘤诱导”而失去的抗肿瘤免疫功能，我们称之为“免疫正常化”，这一治疗原则有望引领肿瘤免疫治疗迎来更广阔的未来。

肿瘤免疫正常化疗法的时代已来临

众所周知，肿瘤细胞可通过众多方式躲避天然免疫及获得性免疫的杀伤，并最终发生免疫逃逸。然而，肿瘤细胞逃脱免疫杀伤的方法往往是通过强化机体自身生理条件下就已存在的免疫耐受相关机制所导致的，这使得很难开发出一种既能产生抗肿瘤作用，也能避免irAEs的治疗手段。令人惊喜的是，阻断PD-L1和PD-1相互作用的疗法打破了这种局面，这一手段表明，在不增加或少量增加免疫毒性的前提下大幅提高疗效是可能实现的。这一治疗策略背后反映出一种不同的作用机制，也就是“免疫正常化”。

我们可以将人体免疫系统比作水管系统，正常情况下，水管系统中水的流入和排出都保持一个稳态，正如肿瘤细胞的产生和T细胞对其进行“消灭”也处于一个平衡。当水管中出现了一个阻碍，水的流动就会被阻断；免疫反应的某处被阻断后，肿瘤细胞便无法被免疫细胞清除。目前，有两种截然不同的方法试图解决此问题。一是免疫增强，免疫增强就是加大水压，增加管内压力，把整体的免疫反应增强到一个新的高度，当管内压强过高，超过了患者的承受能力时，就会造成毒副作用（水管破裂）;另外一种方法就是免疫正常化，即选择性地移除局部阻碍，而不增加整个免疫系统的反应，使水管恢复畅通状态，目前的抗PD-1疗法就是选择性地移除肿瘤附近微环境的免疫抑制，使效应T细胞恢复工作状态（图1）。

图1 肿瘤的免疫正常化疗法与肿瘤的免疫增强化疗法

抗肿瘤PD-1通路免疫正常化
——从“部分”到“完全”

迄今为止，抗PD-1疗法是“免疫正常化”策略最经典的范例。免疫抑制分子PD-1蛋白在肿瘤微环境中过度表达，导致肿瘤特异性T细胞的功能被过度抑制，从而产生局部免疫反应缺陷，使肿瘤细胞无法被T细胞杀伤。阻断PD-L1/PD-1通路可以选择性地修复这一缺陷，并恢复T细胞抗肿瘤免疫能力，而且不会导致普遍的免疫激活。这一“免疫正常化”的过程中有三个关键环节：立足肿瘤诱导的免疫逃逸机制、选择性调节肿瘤微环境中的免疫反应 、重塑肿瘤微环境中的免疫反应 。

目前，阻断T细胞外PD-L1与PD-1的结合被广泛应用于包括肿瘤在内的多种疾病的治疗，有关T细胞内PD-1信号转导机制的信息却非常少。2020年10月21日，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）发表的一篇文章指出：缺失胞外结构仅留存胞内截短体的PD-1蛋白也会对T细胞产生抑制作用，因此即使阻断T细胞外PD-L1与PD-1结合，仍然无法解除T细胞内由PD-1带来的抑制信号。这一发现提示我们，如果仅仅阻断PD-L1与PD-1在胞外的结合，则仅能实现T细胞免疫的“部分正常化”。而同时发挥下调T细胞膜表面的PD-1表达（例如内吞）的作用，胞内、胞外双管齐下，才有可能实现T细胞功能的“完全正常化”（图2）。

图2 针对PD-1通路，恢复免疫正常化需要抑制PD-L1与PD-1结合以及下调PD-1表达

肿瘤免疫治疗正在历经蜕变，从激活系统性免疫反应的传统“免疫增强”疗法，转变为基于肿瘤诱导的免疫逃逸机制，针对肿瘤微环境的“免疫正常化”疗法。抗PD-1治疗为我们描绘了肿瘤免疫治疗的光明前景，即可以最小化irAEs的同时提高抗肿瘤效果。未来的肿瘤免疫疗法不仅应该旨在提高抗肿瘤免疫，还应该理解肿瘤免疫中的特定缺陷，然后使其免疫正常化，以便从正确的方向选择性地调整特定的抗肿瘤反应，而不是粗略地系统性增加免疫反应，从而导致对机体的免疫毒性。我们从PD-L1/PD-1通路和抗PD-1治疗中获得的免疫学原理将会引导我们设计更有效的肿瘤的免疫正常化疗法、追寻最佳组合疗法，并推动肿瘤治疗的不断进步。

参考文献：

1. Cell. 2018 ; 175(2): 313–326.

2. Nature. 2020; 586(7831):779-784.

转自中国医学论坛报今日肿瘤

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