稳控血糖的核心元件GK，2型糖尿病治疗新靶点

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陈力

华领医药技术（上海）有限公司 首席科学官


编者按：葡萄糖激酶（GK）作为重要的葡萄糖传感器，是人体血糖稳态调控系统的核心元件，在血糖稳态调控中发挥了关键作用。大量证据显示，GK功能下降导致葡萄糖代谢失衡是糖尿病发病的基础。那么，2型糖尿病（T2DM）及其高危人群中GK会呈现怎样的变化？这将为T2DM的治疗带来哪些启示呢？接下来让我们来一一揭晓。



GK——血糖稳态调控的核心“元件”


GK作为重要的葡萄糖传感器，在维持人体血糖稳态中发挥了核心作用。其可敏锐地感知体内葡萄糖浓度的变化，启动参与血糖调节系统的不同类型细胞（β细胞、α细胞、肠道L细胞等）释放血糖调控激素（胰岛素、胰高血糖素、GLP-1等），并可通过肝脏GK协同控糖激素和血糖水平调节肝糖原的合成或分解，使葡萄糖浓度始终维持在生理浓度范围内[1]。

具体而言，随着血糖浓度的变化，由GK介导的葡萄糖传感器系统可即时调节控糖激素的分泌[2]。当血糖浓度高于5.5 mM时，处于β细胞的GK发挥作用，促进胰岛素的释放，胰岛素传递至其他组织促进葡萄糖的代谢和储存。当血糖浓度高于10 mM时，肝脏GK从细胞核释放，将葡萄糖大量地转化为糖原。当血糖浓度低于4 mM时，胰高血糖素的分泌指令启动，促进葡萄糖合成和肝糖输出（图1）。

图1. GK介导的葡萄传感器系统


正是通过GK，参与机体葡萄糖稳态调控的细胞、器官和系统，形成了基本的三大轴（胰岛细胞-肝脏细胞轴、肠道L细胞-胰岛细胞轴、神经细胞-肠道细胞-胰岛细胞轴）[3]，构成了一个精密调控且稳定的高度网络化的葡萄糖稳态调节系统（图2），以维持人体血糖稳态。


图2. GK作为葡萄糖传感器维持人体血糖稳态系统网络结构




GK功能下降导致葡萄糖代谢失衡——糖尿病发病的基础


鉴于GK可调节胰岛素、胰高血糖素的释放以及肝糖原的合成，它是血糖稳态调控的核心元件。因此，GK功能受损将导致机体血糖稳态系统失衡，不能对血糖水平变化做出快速、准确的回应，可引起在血糖升高时胰岛素早相分泌缺失，胰高血糖素异常升高等控糖激素分泌紊乱，肝糖原合成速率下降、葡萄糖利用率降低，而这正是糖尿病发病的基础[4]。研究发现，GK损伤可发生于DNA序列、基因表达、蛋白表达和稳定、以及蛋白作用过程等多个环节，最终影响GK功能[5]。例如，GK基因突变可改变葡萄糖刺激的胰岛素释放阈值[6]，GK基因表达减少可导致糖尿病患者血糖稳态失衡[7]。




T2DM及其高危人群中GK异常证据概览


01


糖尿病高危人群中GK异常


早在1995年，Laakso M等人[8]对40例晚发型糖耐量受损（IGT）患者GK基因变异频率关系的研究就发现了GK基因突变的存在（图3），为糖尿病高危人群容易发生GK基因突变提供了证据支持。


图3. IGT患者GK基因变异点和发生率

此外，Leigh P 等人对空腹血糖受损（IFG）人群的研究发现，GK活性的显著下降可导致糖尿病患者内源性葡萄糖浓度升高[9]。具体而言，正常血糖时，IFG组的GK活性明显低于糖耐量正常（NGT）组（P=0.04）；而当高血糖时，NGT对内源性葡萄糖产生（EGP）的抑制作用显著高于IFG（P<0.01）。这提示，在糖尿病高危人群中，GK活性下降是EGP异常的原因所在。

后来，Jiang MH 等人对幼龄（14周）、成年（40周）和老年（80周）雄性Wistar大鼠的研究进一步发现，肝脏中GK的表达量及活性会随着年龄增长而下降[10]。Kiichiro U等人对7、10、14、20周龄糖尿病肥胖大鼠（ZDF）及正常瘦鼠（ZCL）的研究进一步印证了这一点，且发现肥胖更易导致GK表达量下降[11]。

GK表达下降还与高脂饮食及肥胖相关，高脂饮食及肥胖均会导致GK基因及蛋白表达的下降。Jiang MH 等人对4周龄雄性Wistar大鼠分为标准饮食（对照）组和高脂肪饮食（HDF）组干预8周发现，与对照组相比，HDF组大鼠的肝脏GK基因表达量及活性均显著降低[12]。Torres TP 对6周龄ZDF和ZCL大鼠的分析显示，与正常ZCL大鼠相比，肥胖ZDF大鼠的GK蛋白表达量明显降低；且随着疾病的进展上述降幅更显著[13]。

02


T2DM 患者中GK异常


T2DM患者的血糖稳态失衡可表现为机体血糖超出稳态的范围、胰岛素和胰高血糖素不能根据血糖浓度的改变而实时适量地分泌以及内源性肝脏葡萄糖生成不能根据血糖浓度而相应改变。研究发现，T2DM患者的GK改变可涉及上述多个方面。

首先，有关糖尿病大鼠的研究发现，其肝细胞中GK蛋白及基因表达量均显著下降，活性显著降低[14-15]。其后，人体研究也证实，T2DM患者的GK基因表达会显著下降。Silvia DG等人分析了13例T2DM患者与13例与之相匹配的非糖尿病受试者胰岛器官供体，分别将胰岛供体在5.5mM的葡萄糖环境中进行培养，发现与正常对照组相比，T2DM患者胰岛β细胞减少，GK基因表达显著下降约40%[16]。Haeusler RA 等人对12例非糖尿病和28例糖尿病患者肝脏活检标本的研究显示，在HbA1c>7.0%的糖尿病患者中，葡萄糖异生调节酶表达正常，但GK被抑制达60%以上，同时HbA1c、空腹血糖均与GK表达量呈负相关[17]。进一步的动物研究显示，α细胞的GK失活（表达量下降）可使α细胞分泌胰高血糖素增多[18]。上述研究均为T2DM患者中GK表达的变化及其临床意义提供了证据支持。


结语

GK在血糖稳态中发挥着核心作用。大量研究表明，T2DM患者的葡萄糖稳态失衡与GK功能下降有关。因此，恢复GK功能、提高其活性是糖尿病治疗的一种新的重要策略。


专家简介







陈力博士，华领医药技术（上海）有限公司董事长、首席执行官、创始人，首席科学官。陈力博士曾任罗氏研发中国有限公司首席科学官，拥有20多年新药研发创新及管理经验。陈力博士于2011年成立华领医药，以“患者为先、创新为本、良药为民”为宗旨，运用“中西合璧、联合创新”的新药研发运营模式和“高标准、高质量、创造高价值”的经营理念，在5年内华领医药的糖尿病全球原创新药HMS5552成功取得中美临床试验批件、完成四个临床I期和临床II期POC试验，并在2017年全球率先启动同类产品III期临床试验和药品上市计划，实现全球首创、中国首发。在此期间，成功完成2亿美元融资和中国新药创新公司建设。


陈力博士1992年毕业于爱荷华州立大学，获博士学位，同年加入罗氏美国研发中心。在罗氏陈博士从一名药物化学资深研究员成长为高通量技术部主任，2004年回中国建立罗氏中国研发中心，任首席科学官和董事。陈力博士是35件授权专利发明人和17件专利申请发明人，并发表60多篇科学论文。


参考文献

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1.Matschinsky FM. Nat Rev Drug Discov, 2009,8(5):399-416.
2.Matschinsky FM, et al. Frontiers in Physiology 2019,10:148-163.
3.Matschinsky FM. Trends Pharmacol Sci 2013,34(2):90-9.
4.Matschinsky FM, et al. Diabetes Care 2011,34 Suppl 2:S236-43.
5.Lynedjian PB. Biochem J 1993,293 ( Pt 1):1-13.
6.Matschinsky FM.Diabetes 2002,51 (Suppl 3): S394-S404.
7.李小英等.中华糖尿病杂志,2019,11(7): 500-502.
8.Laakso M 1995,18(3):398-400.
9.Leigh P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014,99(7): E1154–E1162.
10.Jiang MH,et al. Diabetologia. 2008,51(8):1525-33.
11.Kiichiro U, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014,306(11):E1225-38.
12.Jiang MH , et al. Endocrinology. 2011;152(4):1284-9.
13.Torres TP,et al. Diabetes. 2009,58(1):78-86.
14.Seoane J，et al. J Biol Chem. 1999,274(45):31833-8.
15.Kalaiarasi P,et al.Eur J Pharmacol, 2009,606(1-3):269-273.
16.Silvia DG,et al. Diabetes.2005,54(3):727-35.
17.Haeusler RA et al. Mol Metab. 2014,4(3):222-6.
18.Davide B, et al. Nat Commun. 2018, 9: 546.






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（来源：《国际糖尿病》编辑部）




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