ESC 2020 | 刘少稳教授点评：房颤患者治疗新希望——ESC三项最新临床研究解读

EAST-AFNET 4研究：早期房颤患者心血管事件风险预防新希望

研究背景：不可否认的是，尽管口服抗凝药物的应用越来越广泛、管理策略日益优化，房颤患者仍有较高的心血管事件风险。研究显示，房颤确诊后的第一年（称为“早期房颤”）可谓是心血管并发症高发期。此次2020 ESC公布的由德国房颤联盟（AFNET）、欧洲心律学会（EHRA）合作开展的EAST-AFNET 4研究旨在探讨：早期节律控制疗法是否可降低房颤患者心血管事件风险。

研究设计：EAST-AFNET 4研究是一项由研究者发起、国际多中心、前瞻性随机、开放标签、盲法终点评估临床研究。共纳入2011年7月28日—2016年12月30日、11个欧洲国家、135个中心的2,789例早期诊断的房颤（纳入距确诊时间≤1年）患者，所有患者根据指南接受基础心脏病治疗，以及抗凝和心室率控制，按1:1随机分配至早期节律控制组（1,395例；抗心律失常药物或导管消融、以及持续性房颤的电复律治疗）、常规治疗组（1,394例；在积极的心室率控制下，如患者仍有症状可采取节律控制）。第一个主要复合终点是由心血管死亡、卒中（缺血性和出血性）、心力衰竭加重或急性冠脉综合征住院组成的复合终点，第二个则是患者每年住院天数；主要安全性终点是由死亡、卒中、节律控制治疗相关的严重不良反应事件组成的复合终点。次要终点包括症状、左室功能。

研究结果：2,789例早期房颤患者中，“纳入距确诊时间”平均为36天。中位随访5.1年，早期节律控制组中，共249例（3.9/100人年）患者发生了第一主要复合终点事件，而常规治疗组则有316例（5.0/100人年），差异具有统计学意义（HR 0.79；96％CI 0.66-0.94；P=0.005）。但是，在第二个主要终点（平均住院时长）方面，两组间无显著差异（5.8±21.9天/年 vs. 5.1±15.5天/年，P=0.23）。随访1和2年时，窦性心律在早期节律控制组中的百分比（84.9%, 82.1%）比常规治疗组（65.5%, 60.5%）高。随访2年时，早期节律控制组的抗凝比率为88.0%（1020/1159），而常规治疗组为90.9%（1065/1171）。（图1）

2018年美国心脏协会（AHA）发表的科学声明强调，仅用有或无来描述房颤太过片面，应重视房颤负荷对患者临床结局的影响。而针对患者预后，既往众多临床试验结果表明，室率控制或节律控制在房颤患者心血管终点事件方面无显著性差异。EAST-AFNET 4研究，作为一项国际多中心、开放标签、盲法终点评估、前瞻性随机对照临床研究，以新颖的切入点，聚焦于早期诊断房颤患者的节律控制或室率控制与心血管事件等的关系。

临床中，抗凝治疗是房颤患者预后改善较为重要的因素，而两组间抗凝比例非常接近（88.0%和90.9%；另外，两组患者均接受指南建议的其他心血管病治疗和房颤患者的心室率控制，从而一定程度上可提高研究结果的说服力。中位随访5.1年，在包括心血管死亡、卒中、以及与心衰恶化和ACS相关住院的主要复合终点方面，节律控制组优于心率控制组（下降了21％，P=0.005）；单独针对卒中事件，早期节律控制组显著低于心率控制组。在主要安全性复合终点（死亡、卒中、节律控制治疗相关的严重不良反应事件）方面，两组间无差异。综合结果，该研究提示：如果发现房颤，要尽早开始节律干预，包括抗心律失常药物与导管消融。

房颤作为一类特殊疾病，能自我诱发；一旦发生了房颤，如果未及时处理，房颤发作则越来越多，持续时间也逐渐延长。比如最初为1年1次，后续可能变为1个月1次、甚至每周几次；如果早期干预，可降低阵发性房颤的频率和持续时间，延缓阵发性房颤向持续性房颤的演变和转化。早期干预的重要意义在于，其可降低房颤负荷、减缓房颤进展。其中，导管消融，作为一项治疗房颤的有效技术，已有众多的研究提示其治疗房颤的有效性优于药物治疗，仍因术后有一定的房颤复发率备受热议；但是，即使存在一定的复发率，其也可将部分持续性房颤“降级”为阵发性房颤，或减少阵发性房颤发生的频率和持续时间，从而降低房颤负荷；尤其是如果像本研究一样，导管消融与抗心律失常药物联合应用，则可以互相协同，提高治疗房颤的有效性。目前，值得可喜的是，随着技术的进步，导管消融术后房颤的复发率越来越低，可为患者带来更大获益。此外，抗心律失常药物的应用，同样也可降低房颤负荷。既往研究显示，在阵发性房颤患者中，相较于对照组，决奈达隆的应用能够显著降低心血管死亡和住院等不良事件率。但是，其他抗心律失常药物，如心律平、胺碘酮等，基本上均只可改善患者的症状，却不能改善患者的预后。因此，可推测：在本研究的节律控制组，真正能为患者带来好处的，可能是决奈达隆和导管消融的应用。

最后，需注意，EAST-AFNET 4研究是以临床为目标，主要强调一种理念，而非某一项技术，即：一旦房颤诊断，要早期进行节律干预，尽量减少房颤发生的频率和持续时间，可以采用包括药物与非药物治疗，也可联合应用。

研究背景：研究显示，在房颤患者中，约50％为永久性房颤。然而，针对该类人群的研究较少，尤其在心室率控制方面。目前，尚缺乏探索永久性房颤患者合适疗法的大型临床试验，对于合并心力衰竭症状的永久性心房颤动患者，可使用β受体阻滞剂或地高辛（DIGOXIN）长期控制心室率吗？对此，RATE-AF进行了探讨。

研究设计：RATE-AF研究是一项盲终点、随机、开放标签、前瞻性临床试验，旨在探索对于合并心力衰竭症状的永久性心房颤动患者，β受体阻滞剂或地高辛长期控制心室率的有效性及安全性。共纳入≥60岁、永久性房颤、呼吸困难（NYHA级别II或以上），且需控制房颤心室率的160例患者，按1:1随机分配到DIGOXIN组（80例）、BISOPROLOL组（80例），中位随访6、12个月。主要终点：6个月时，SF-36生活质量问卷评分。次要终点：心率，mEHRA症状分类（Class 1、Class 2a、Class 2b、Class 3、Class 4；房颤症状逐渐增加）和NTproBNP（6、12个月）；生活质量、LVEF和不良临床事件（12个月）。

研究结果：基线时，在160例患者中，平均年龄为76岁，女性占46％；LVEF<50％占19％；NTproBNP均数为1,057 pg/ml。中位随访6个月，在“SF-36生活质量问卷评分”方面，两组间无显著差异（调整均差，1.33；95％CI，-1.22到3.89，P=0.30）。在心衰方面，中位随访12个月，DIGOXIN组：NYHA分级从2.4降至1.5，BISOPROLOL组：NYHA从2.4降至2.0，差异具有统计学意义（P<0.05）。房颤患者症状，改良欧洲心律协会分级II级（mEHRA Class 2），与BISOPROLOL组相比，DIGOXIN组占比较高（6个月、12个月，P均<0.001）。在不良事件方面，DIGOXIN组共发生29例、BISOPROLOL组共142例，差异存在统计学意义（P<0.05）。（图2）

对于永久性房颤患者，因不可能转为窦性心律，如何控制心室率是一大问题。既往荟萃分析显示，对于心衰患者，β受体阻滞剂可谓是治疗的核心药物，但是对于心衰合并房颤患者，β受体阻滞剂治疗的获益不明显，也缺乏前瞻性随机对照研究为之提供循证证据。既往针对洋地黄类的研究不胜权举，一些研究提示，洋地黄可改善收缩功能不全心衰患者的症状，但不能改善预后，在心衰合并房颤的患者中也是如此。本次ESC 2020公布的RATE-AF研究旨在探索对于永久性房颤患者的心室率控制，β受体阻滞剂、洋地黄两者谁更占优势？

本项研究结果发现，在>60岁、临床有心衰症状、以舒张功能不全为主的患者中，低剂量洋地黄、β受体阻滞剂两组主要临床终点无差异；在次要终点——房颤相关症状、心功能分级、NT-proBNP方面，洋地黄略优。值得注意的是，研究同样发现，在心率减慢目标上，两组间不存在差异性。众所周知，β受体阻滞剂、洋地黄两者均可减慢心率。但是，洋地黄一般是减慢静息时的心率，而β受体阻滞剂对静息和活动时心率均可减慢。无疑，如果依据此原理分析，以上的研究结论存在一定疑惑性。因本研究入选房颤患者的平均年龄为76岁，因此可能在老年永久性房颤患者中两者的减慢心室率的作用相似。

在本研究中，患者以舒张功能不全为主，针对症状改善，洋地黄略优于β受体阻滞剂，主要涉及心衰症状改善、房颤相关症状改善及NT-proBNP浓度降低，对此如何解释？洋地黄是一类强心剂，当患者收缩功能不全时，其可增加心肌收缩力，改善泵血功能，也相应改善患者的临床症状。但是在本研究中，绝大多数患者收缩功能良好，所以这种现象的发生与此机制关联不大。个人认为，在该研究中，洋地黄可能通过拮抗交感、兴奋迷走神经，进而减慢心跳，最终使患者获益。当然，β受体阻滞剂也可拮抗交感，让迷走神经更强一点，但是两种药的具体作用机制肯定是不同的，对于本研究的这个结果，仅能作出这种解释。

此外，也需注意，本项研究存在一定局限性。例如，因为入选的患者是以临床表现为主，故只要具有呼吸困难，心衰症状不是特别轻（NYHA分级II级或以上）或非常严重（除外了近期失代偿心衰患者），均可被纳入研究中。基线调查显示，81％患者为舒张功能不全（LVEF>=50%），19％为收缩功能不全。既往针对心衰领域的研究，患者均会局限于特定类型，无疑，本研究入选的患者以临床表现为主，具有一定混杂性。

不可否认，本研究结果的公布同样具有一定意义，即：对于老年永久性房颤患者，如果存在心衰症状，只要不是特别严重，洋地黄、β受体阻滞剂两者的使用都是安全的，但是洋地黄可能症状改善更多一点。

研究背景：长程持续性房颤（LSPAF，定义为房颤持续时间超过12个月），是房颤疾病进展过程中更为终末的阶段。这种情况下，导管消融（CA）结果并不理想，通常需要多次手术才可建立正常窦性心律；然而，胸腔镜下外科消融（SA），由于可直视下完成连续透壁消融，往往被认为治疗房颤更有效。针对两种消融手段的“纠葛”，本次CASA-AF研究旨在探索对于LSPAF患者，SA是否可能优于CA，成为一线手术策略；主要比较了两种疗法的有效性、安全性、对生活质量的影响以及成本效益。

研究设计：CASA-AF是一项英国的前瞻性、多中心、随机临床试验，共纳入2015年9月至2018年6月120例LSPAF患者，按1:1随机分配至SA组、CA组。术后分别于第3、6、9、12个月调取可植入心电事件记录仪（ILR）的数据及相关临床检查和评估结果。主要终点为术后12个月时，无抗心律失常药物下的单次手术成功率（复发定义为出现持续30 s以上的房颤或房速）。次要终点包括临床有效（AF/AT负担减少>75％）；与手术相关的严重不良事件；患者症状、生活质量得分的变化；成本效益。

研究结果：中位随访12个月，在单次手术成功率方面，SA组为26％（14/54）、CA组为28％（17/60），差异无统计学意义（OR，1.12；95％CI，0.46-2.83；P=0.83）；在临床有效性方面，SA组占66％（36/54）、CA组为77％（46/60），差异无统计学意义（OR，1.13；95％CI，0.67-24.08；P=0.3）。（图3）

从消融术后3个月至随访结束，两组患者报告的症状和生活质量均有改善；中位随访12个月，相较于CA组，SA组在EHRA、AFEQT和EQ-5D-5L平均得分三方面的差异日益显著：0.916（P=0.02），-6.74（P=0.05）和-0.079（P=0.02），可见，CA组AF症状的改善明显。此外，与CA相比，SA的医疗费用更高，并且质量调整寿命年（QALYs）更低（0.78 VS.0.85，P=0.02）。（图3）

事实上，在房颤治疗领域，胸腔镜指导下外科消融（SA）、导管消融（CA）孰优孰劣的争论从未停止；既往4项随机性对照研究显示，相对而言，外科消融略优于导管消融。但不可否认的是，这几项研究总体上存在较多不足点：

依据既往研究与实践，CASA-AF研究聚焦LSPAF患者，旨在证实胸腔镜下外科消融的治疗是否效果更优、更值得推荐。本研究共入选120例LSPAF患者，1:1随机分为2组：SA组、CA组；相较于既往研究，CASA-AF研究整体设计较为严谨：（1）入选患者为de-novo，即从未做过外科/导管消融；（2）外科消融与导管消融方式存在相似性，均为肺静脉隔离加左心房后壁消融，外科额外行左心耳切除；（3）随访严格，所有入选患者均植入心电事件记录仪（ILR），可实现长时间连续实时监测。

研究结果显示，在主要终点方面，两组间无差异性；而在症状改善、生活质量、费用、住院天数方面，更倾向于导管消融。无疑，整体来看，导管消融更占优势，这与既往研究结果存在一定差异。个人觉得，这种“分歧”与导管消融技术的进步密切相关。