有目共睹！从研究发布到指南与适应症更新，CREDENCE研究如此优秀！

图1. CREDENCE研究：卡格列净治疗降低肾脏硬终点风险达30%

在安全性结果上，卡格列净不良事件和严重不良事件发生风险与安慰剂相似。研究结果未见截肢与骨折风险增加。

该研究结果的公布预示着，作为首个证实肾脏获益的降糖药物，卡格列净即将开创糖尿病肾病获益新纪元！

2019年9月底，美国食品药品监督管理局（FDA）批准卡格列净帮助T2DM降低糖尿病肾病相关风险，包括心衰住院风险。同时更新的说明书内容还包括适用人群扩大至eGFR≥30 ml/min/1.73 m²。这些变化均基于CREDENCE研究结果。

可以说，CREDENCE研究使卡格列净成为近20年来首个获FDA批准用于降低糖尿病肾病患者的终末期肾病、肾功能恶化、心血管死亡及心衰住院风险的降糖药物（图2）。

图2. 近20年来延缓肾病进展的突破性治疗方案：FDA批准卡格列净肾脏获益适应症

ADA指南自2018年以后实时更新频次远高于历年，其中由于CREDENCE研究及其亚组结果就更新了两次。

首先，CREDENCE研究的主体研究结果使得SGLT2抑制剂卡格列净在合并CKD的T2DM患者中，被推荐为二甲双胍之后的优选治疗，用于降低此类患者的肾病风险。其次，CREDENCE研究亚组分析显示，卡格列净降低肾脏与心血管结局风险在不同基线HbA_1c亚组无异质性（所有组间P值均无统计学意义），安全性结果相似。这一结果说明，即使在“血糖控制良好”的合并CKD的T2DM中，使用SGLT2抑制剂卡格列净治疗降低心肾事件风险也是有必要的。因此，2020年ADA指南推荐，对于合并心肾疾病或高危因素的T2DM患者，不再受HbA_1c是否达标的限制，应尽早使用SGLT2抑制剂治疗（图3）。

图3. 2020 ADA指南：T2DM合并CKD患者，不考虑基线HbA_1c和个体化目标，优先推荐具有肾脏获益的SGLT2抑制剂

今年3月，在美国心脏病学学会（ACC）年会期间公布了多项CREDENCE研究亚组分析，其中一项“根据基线肾功能评估卡格列净对肾脏、心血管和安全性结局影响的研究”在J Am Soc Nephrol杂志同步发表，这些亚组分析使得大家对于SGLT2抑制剂卡格列净的心肾获益人群有了更多的认识。

值得关注的是，不同eGFR亚组之间，卡格列净对肾脏和心血管结局获益一致（P均>0.11，图4），提示卡格列净在不同eGFR水平的患者中应用均能带来获益。

图4. 卡格列净治疗不同eGFR水平患者，均可降低心血管死亡或心衰住院复合终点风险

今年8月26日，美国FDA宣布删除卡格列净处方信息中有关截肢风险的黑框警告。申明中指出，这一决定是基于卡格列净3项临床试验新数据的审查。同时更新的还有说明书中eGFR使用限制、去除急性肾损伤和低血压等风险警告（图5）。这进一步表明，卡格列净在带来心肾保护的同时，安全性良好。至此，卡格列净成为唯一被FDA批准可在eGFR<45 ml/min/1.73 m²患者中应用并在eGFR<30 ml/min/1.73 m²患者中继续保持应用的SGLT2抑制剂。

图5. FDA移除卡格列净截肢黑框警告，放宽使用eGFR限制

随着CREDENCE研究结果的问世，卡格列净的肾脏获益得到了证实。结合之前公布的CANVAS研究，卡格列净成为了首个证实有心、肾硬终点获益的降糖药物。相信未来通过更多的研究结果以及临床应用，SGLT2抑制剂将有更多闪光点被挖掘，并在更多领域得到应用！