氯硝西泮：“我没有那么安全” | 温故知新

医脉通导读

本文于2019年10月11日首发于医脉通精神科公众号，今应读者要求予以回顾。

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作为临床常用的苯二氮䓬类药物，氯硝西泮（clonazepam）疗效确切，价格低廉，可及性高，受到很多医生和患者的欢迎。然而，该药同样存在安全性顾虑，并具有非医疗使用（nonmedical use）的潜力和风险。

一项发表于Harv Rev Psychiatry.的综述中，巴西圣保罗联邦大学Vinícius Dokkedal-Silva及其合作者回顾现有证据，分析了氯硝西泮的适应证、副作用及被非医疗使用的风险。研究者指出，无论单用还是与其他精神活性物质联用，氯硝西泮都可能带来一系列副作用，被误用及滥用时风险尤高，临床需加以小心。以下介绍部分内容：

氯硝西泮常用于治疗焦虑障碍、癫痫及睡眠障碍，「既强效，又长效」是氯硝西泮区别于其他苯二氮䓬的重要特点，其他苯二氮䓬很少同时拥有上述两个特点。此外，氯硝西泮相当便宜，美国批发价一片40美分，发展中国家可低至一片1美分。

问题在于，除常规疗效及苯二氮䓬类药物固有的某些副作用之外，氯硝西泮在治疗剂量下即可导致一过性的轻度欣快，并随着剂量的升高而增强。这一特点导致氯硝西泮有时被用于非医疗目的，进而构成公共卫生问题。

氯硝西泮于1964年申请专利，1975年在美国上市。该药属于强效苯二氮䓬，效价约为地西泮的20倍；半衰期19-60小时，血药浓度1-8小时达峰，作用可持续6-12小时，较其他抗焦虑的强效苯二氮䓬（如阿普唑仑）更长。氯硝西泮的另一个不同寻常之处在于，该药具有5-HT能效应。

氯硝西泮经CYP3A4代谢，通过硝基还原生成第一种代谢产物7-氨基氯硝西泮，随后由NAT2酶乙酰化生成7-乙酰氨基氯硝西泮，这一代谢通路在苯二氮䓬中也是仅有的。值得注意的是，不同个体CYP3A4对氯硝西泮及其代谢产物的代谢活性可相差100倍；而作为一种GABAA受体轻度部分激动剂，7-氨基氯硝西泮可能与停药症状有关。目前一般认为，氯硝西泮及其代谢产物在体内的浓度较难测定。

氯硝西泮对GABAA受体α1及α2亚单位具有高度亲和力，进而带来了抗焦虑及抗惊厥特性，常用于治疗焦虑、癫痫发作、其他疾病（如帕金森病）相关失眠问题及REM期睡眠行为障碍。还有大量研究显示，氯硝西泮可有效治疗相当多的疾病，包括运动障碍，如不安腿综合征及抗精神病药所致静坐不能；神经病理性疼痛及灼口综合征；多梗死性痴呆；耳鸣；与抗抑郁药联用治疗抑郁等。

与此同时，氯硝西泮也具有各种各种的副作用，如运动功能损害及精神症状，尤其是长期使用时。最突出的急性副作用是精神运动性损害，尤其是老年人——这一人群往往已经存在运动及共济能力的下降。与其他苯二氮䓬不同，氯硝西泮较少导致遗忘；作为对比，咪达唑仑则较容易导致顺行性遗忘。与其他苯二氮䓬类似的是，氯硝西泮也可能导致反常脱抑制；攻击性升高，敌意，兴奋；缺乏社会约束。

有报告称，氯硝西泮在8mg及12mg剂量下可诱发欣快，进而可能被非医疗使用。最初认为，氯硝西泮的这一效应并未强到足以诱发滥用的程度，但近年来这一观点已被推翻。氯硝西泮的强化效应与阿片类药物类似，导致其成为后者一个具有吸引力的替代物。此外如上所述，氯硝西泮具有5-HT能效应，也可能造成该药的娱乐性使用。动物模型研究显示，注射氯硝西泮后，5-HT转化率下降，提示氯硝西泮的部分抗焦虑效应来自突触前5-HT受体兴奋。

单用氯硝西泮过量往往并不致命，但与其他药物（如阿片类药物）联用时则非常危险，这也是苯二氮䓬的普遍特征。停用高剂量的氯硝西泮常出现停药症状，包括易激惹、攻击行为、焦虑及幻觉。从心理学角度出发，长期使用苯二氮䓬可能导致患者失去自信，过于依赖药物摆脱不适，还可能升高非医疗使用其他物质的风险。

本世纪早期，另一种苯二氮䓬——氟硝西泮由于具有较强的助眠效应，在欧洲风靡一时并成为滥用大户，直至被严格管控。随着氟硝西泮使用的下降，氯硝西泮在同一人群中的使用却开始增加。目前，氯硝西泮与阿普唑仑、溴西泮等被视为具有中度非医疗使用风险的药物。

由于具有镇静助眠效应，苯二氮䓬类药物常用于改善睡眠，但只有氟西泮、三唑仑、替马西泮等部分药物真正拥有适应证。氯硝西泮也常用于治疗睡眠相关问题，尤其是REM睡眠行为障碍，可减少这些患者的攻击行为。

过去的失眠障碍指南专门强调了氯硝西泮针对失眠的疗效，前提是患者的症状表现与氯硝西泮「既强效，又长效」的作用特点相吻合。然而也有研究者发现，使用氯硝西泮治疗失眠后，患者在执行功能导向任务中的表现有所恶化。同时考虑到运动功能损害及次日的残留效应等，即便氯硝西泮看上去可有效治疗REM睡眠行为障碍及失眠症状，该药用作一种助眠药的证据其实并不充分；大部分情况下，此领域的研究也并不将氯硝西泮及其他苯二氮䓬类药物作为睡眠诱导剂。

如果使用苯二氮䓬治疗失眠，应限制在短期使用，理论上连续用药4周即应停药。此举不仅是出于依赖风险的考虑：苯二氮䓬可改变睡眠模式，还可能恶化原有睡眠障碍，尤其是在长期使用时。长期使用氯硝西泮与睡眠质量不佳相关，并可能引发脑电图的相应改变，如所谓「GABA-苯二氮䓬信号」（GABA-benzodiazepine signature），但停药后睡眠结构的改变或可逆。此外，长期使用苯二氮䓬可能导致疗效的耐受，助眠效应不如从前。

另一个重要问题在于，苯二氮䓬可能恶化阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，机制为肌张力及机体对低氧血症反应的下降。睡眠呼吸暂停在人群中相当常见，数据显示比例约为32.9%。研究显示，氯硝西泮似乎可以减少中枢性睡眠呼吸暂停事件，但同时会增加阻塞性呼吸暂停事件。使用氯硝西泮治疗REM睡眠行为障碍时，也应考虑到该药恶化呼吸暂停的风险。

还有一种现象吸引了研究者的兴趣——一些患者会自行使用氯硝西泮，以对抗其他药物的副作用。例如，可卡因及MDMA常导致显著的睡眠及心境紊乱，而氯硝西泮则可改善这些副作用。这样一来，患者可能陷入多重物质滥用的泥淖中。

单独滥用氯硝西泮一种药物的情况比较少见；事实上，该药常与其他物质共同被滥用。例如，有患者同时使用远高于治疗剂量的氯硝西泮及羟考酮，最终导致死亡；该患者还摄入了尼古丁、大麻素、曲唑酮等。针对尿液样本的分析也显示，氯硝西泮常与其他一些药物「结伴」出现，如美沙酮、苯丙胺及其他苯二氮䓬。

其中，苯二氮䓬与阿片类药物共同被滥用的情况尤其常见：苯二氮䓬的抗焦虑效应可增强阿片类药物的作用，在无法获取后者的情况下甚至能在一定程度上替代后者。尽管机制尚不十分清楚，但目前一般认为，苯二氮䓬成瘾的神经学机制与阿片类药物类似。此外，苯二氮䓬还可影响阿片类药物的代谢，如地西泮是美沙酮代谢链的非竞争性抑制剂；鉴于CYP3A4参与了氯硝西泮的代谢，该药有很大可能性与阿片类药物发生相互作用。针对灵长类动物的研究甚至显示，动物对阿片类药物和苯二氮䓬混合物的兴趣高于单独的阿片类药物。

对于非医疗使用氯硝西泮的人而言，联用阿片类药物是很危险的事情，足以危及生命。反过来也可能成立：对于使用阿片类药物的个体，联用氯硝西泮及其他绝大部分苯二氮䓬均与死亡风险的升高显著相关。

酒精与苯二氮䓬联用的现象也很常见，紧随阿片类药物之后。作为中枢神经系统抑制剂，酒精通过与GABAA受体结合发挥效应，这一机制与苯二氮䓬高度类似。一方面，苯二氮䓬可用于改善急性酒精戒断症状；另一方面，机制类似也可解释两者的高联用率。有数据显示，非医疗使用氯硝西泮的个体中，有接近45%饮酒。酒精与苯二氮䓬的协同效应不可小视，显著升高严重不良转归（如入院及死亡）的风险，这一现象也存在于其他中枢神经抑制剂，如巴比妥类药物。

氯硝西泮有时还会与其他苯二氮䓬发生联用，此时往往还有其他药物共同参与。此外，苯二氮䓬与致幻剂联用的现象也不少见。

结语

氯硝西泮是一种便宜、可及性高且多才多艺的药物，拥有很多用武之地，从焦虑和癫痫，到睡眠障碍和抑郁，再到其他一系列疾病。然而，该药也绝非高度安全，不仅存在运动功能损害、躯体依赖、疗效耐受、停药症状等安全风险，对睡眠的影响，以及与其他物质（如阿片类药物、酒精）等联用时的危险性，也应得到重视。

因此，有必要探寻此类药物的替代者，并加强管控，尽可能避免该药的误用及滥用，促进该药真正用于合适的患者。

文献索引：Dokkedal-Silva V, Berro LF, Galduróz JCF, et al. Clonazepam: Indications, Side Effects, and Potential for Nonmedical Use. Harv Rev Psychiatry. 2019 Sep/Oct;27(5):279-289.

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