血清Hcy水平最佳切点与早产危险因素关系及其 Logistic回归分析

摘要

早产（prematuredelivery）是围生医学比较常见的妊娠并发症，大约占分娩总数的5％～15％，而死亡率却高达15%，占围生儿死亡率的首位［1-2］；在存活的早产儿中也有10％～30％留有神经系统或智力发育障碍等后遗症［3-4］。为了有效地降低早产儿的发生率，进一步研究早产发病病因以及早产的发病危险因素，以便尽早采取有效防治措施，对降低早产发生率以及围产儿死亡率具有重要意义。

由于早产的发病原因错综复杂，所以对早产危险因素准确预测是预防早产的关键。目前国内外相关研究显示，Hcy是人体必需氨基酸，如果代谢受阻，会在体内积聚，从而引起高同型半胱氨酸血症（HHcy），其与妊娠期高血压、早产等多种妊娠并发症的发生密切相关，有少量文献报道了早产与孕妇血清Hcy高水平之间存在关系［5］。但是没有研究Hcy切点值是否与发生早产风险因素存在关系。

本研究旨在探讨血清Hcy水平升高是否与早产风险因素关系及其临床价值，以及运用SPSS13.0软件评估血清Hcy在预测早产危险因素时最佳切点值，探讨该最佳切点选择与孕妇早产的关系，同时分析Hcy水平对早产儿结局的影响，为临床产科医生有效干预预防早产患者高危人群，降低早产发生率，改善妊娠结局，对优生优育具有非常重要临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2014年7月至2016年9月期间，来我院产科分娩前住院及门诊检查确诊114例早产患者，孕周为28～37周之间作为实验组，实验组符合早产临床诊断与治疗指南（2014）［6］。排除标准：（1）伴有严重肝、肾以及血液学等相关疾病者；（2）最近一段时间内使用过叶酸、维生素B12等；（3）有免疫性疾病、恶性肿瘤患者、子宫肌瘤等疾病。

1.2 方法

Hcy检测采用循环酶速率法，仪器贝克曼AU⁃5400，试剂由安徽大千生物提供，试剂批号：201510022。D-二聚体检测运用免疫比浊法，仪器STGO，试剂为原配试剂；HS⁃CRP检测运用散射比浊法。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计
学处理，对于计量资料如果数据呈偏态分布，用中位数、四分位数间距M（P25，P75）表示，多组间差异采用非参数Kruskal⁃WallisH秩和检验；如果数据呈正态分布，运用x±s表示，二组间定量资料采用t检验；率或构成比比较采用χ2检验；此外运用SPSS13.0制作受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC）和临床早产危险因素切点值；筛选合适的自变量（排除标准α>0.1，纳入标准α<0.05），建立多因素分析预测早产危险因素Logistic回归模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早产组与正常对照组的情况比较早产孕妇组Hcy水平、D-二聚体水平以及HS⁃CRP明显高于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。其中27～33周早产孕妇组Hcy、D-二聚体以及HS⁃CRP比34～37周早产孕妇组明显增高，其差异有统计学意义（P<0.05），见表1。但是自发性早产组、治疗性早产组以及未足月胎膜早破早产组之间Hcy水平、D-二聚体水平和HS⁃CRP水平无明显增高，其差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2早产孕妇高危Pearson临床资料单因素分析两组孕妇在妊娠期高血压疾病、胎膜早破、早产史、生殖系统感染及..出血方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而早产组与正常对照组孕妇在年龄、孕周、妊娠合并糖尿病、BMI以及臀位产方面，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.3早产相关危险因素的多参数Logistic逐步回归分析应用前进法，以早产作为因变量，自变量以胎膜早破、生殖系统感染、妊娠高血压、..出血、早产史、Hcy、D-二聚体和HS⁃CRP，进行Logis⁃tic逐步回归分析。结果显示Hcy、妊娠高血压和生殖系统感染与早产密切相关，其相对危险系数（OR）分别为9.736、7.272和3.854，它们是早产发病的独立危险因素。由表4可见Hcy水平、生殖系统感染和妊娠高血压回归系数的Wald检验P<0.05，差异有统计学意义，将其代入回归模型，获得回归方程为：Logit（P）=-10.036+0.824X1-2.653X2-1.467X3，其中P为发生早产的概率，X1、X2、X3分别表示自变量Hcy水平、妊娠高血压和生殖系统感染。

2.4 应用ROC曲线评价Hcy对早产的危险因子预测价值综合临床诊断及相关辅助检查为金标准，以灵敏度为纵坐标，误诊率（1-特异度）为横坐标，运用SPSS13.0软件对Hcy、HS⁃CRP和D-二聚体绘制ROC曲线图（图1），结果显示，Hcy的曲线形面积最高，为0.931，其次为HS⁃CRP曲线形面积为0.849，D-二聚体曲线形面积最低为0.830，其之间差异有统计学意义（P<0.05）。

2.5 Hcy预测早产危险因素切点确定 根据ROC曲线来确定特异度和灵敏度诊断切点，以灵敏度与特异度之和的最高值为预测危险因素最佳切点，结果表明Youden指数最高值为0.784，对应的为Hcy最适危险因素预测最佳界点13.8μmol/L，可获得预测灵敏度和特异度分别为84.2%和94.2%，计算出其阳性预测值为73.4%，见表5。

2.6早产孕妇Hcy切点水平对早产儿结局的影响根据血浆Hcy最佳切点水平的不同对早产孕妇分成两组进行比较，发现早产孕妇血浆Hcy水平升高会导致发生SGA（小于胎龄儿）可能性明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）；并未发现早产孕妇血浆Hcy水平升高导致早产儿高胆红素血症并发症的增加，差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

3讨论

影响早产的因素有生物学因素、社会因素及行为方式等［7］。目前生物学影响早产危险因素已有报道，其中少量文献报道了孕早期Hcy水平变化与早产有关［3，8］；其机制多数专家认为Hcy通过自身氧化作用产生内皮毒性，造成孕妇机体蛋白质的受损，使蛋白质酶与受体的功能出现障碍，导致内皮细胞的表型产生变化，刺激凝血因子与C反应蛋白，这种血栓前状态容易引起早产［9］。

D-二聚体在纤溶酶降解作用下，继发性纤溶活性增强可能是导致早产的原因之一。HS⁃CRP是炎症反应主要敏感指标，有研究发现，超过40%的早产可能与宫内感染有关，胎龄越小，宫内感染发生概率越高［10］。而王容等［11］认为宫内TORCH感染是导致早产的重要原因之一。本研究证实随着孕妇时间推移，27～33周早产孕妇组Hcy、D-二聚体以及HS⁃CRP比34～37周早产孕妇组明显增高，其差异有统计学意义（P<0.05）。

应用ROC曲线评价发现，Hcy的曲线形面积（AUC）为0.931，当Hcy最适危险因素预测最佳界点13.8μmol/L时，其预测特异度、灵敏度分别为94.2%、84.2%，Youden指数为0.784，这表明血清Hcy在预测早产危险因素时奠定了理论基础，这与刘丽红等人研究结果比较一致［12］，但她们没有对Hcy预测危险因素最佳切点进行分析。

另外本研究经logistic逐步回归分析结果也显示，血清Hcy、妊娠高血压、生殖系统感染和..出血是影响早产的共同危险因素。WADHWANI等［2，13］Hcy水平升高与早产、妊娠期高血压等产科并发症关系密切，应该加强Hcy的监测和产科保健，定期产检，积极治疗妊娠合并症和并发症以确保良好的妊娠结局。也有研究认为，定期检查甲状腺功能以及保持良好的睡眠，对早产预防也有必要［14-15］。

经逐步回归分析，获得引起早产预测危险因素概率回归方程，这为早产相关危险因素获得理论支持。我们通过本地区早产孕妇血浆Hcy水平大于13.8μmol/L时，发生SGA（小于胎龄儿）可能性明显增加，由于血浆Hcy水平升高，造成蛋氨酸减少，导致胎儿对蛋氨酸的利用降低，从而影响了胎儿在宫内生长发育。但此研究并未发现早产孕妇血浆Hcy水平升高而导致早产儿其他并发症的增加，可能是由于本研究没有进行大样本统计，这有待进一步研究证实。不过在临床工作中，我们也要积极重视早产儿院内感染的防治［16］。本研究不足之处，主要包括：（1）只研究了Hcy水平与早产及其危险因素的关系，未涉及其致病机制研究。（2）未对孕中、孕晚期的Hcy水平进行动态监测。（3）研究对象没有考虑民族、地区的差异。SEALY等［17］认为不同种族、地区之间发生早产概率存在差异。

总之，本研究表明，Hcy是较好的预测早产危险因素指标，最佳诊断界值是13.8μmol/L，可增加早产风险性以及发生SGA（小于胎龄儿）风险性，定期检测Hcy水平，有利于早期预防早产的发病风险，可降低早产的发生、防治以及后期精准治疗具有重要的临床意义。

参考文献：

［1］GEURTZENR，DRAAISMAJ，HERMENSR，etal.Perinatalpracticeinextremeprematuredelivery：variationinDutchphysi⁃

cianspreferencesdespiteguideline［J］.EurJPediatr，2016，175（8）：1039⁃1046.

［2］JOSEPHKS，FAHEYJ，SHANKARDASSK，etal.Effectsofsocioeconomicpositionandclinicalriskfactorsonspontaneousandiatrogenicpretermbirth［J］.BMCPregnancyChildbirth，2014，27（14）：117⁃128.

［3］GUNKOVO，POGORELOVATN，LINDEVA.Proteomic

profilingofthebloodserumforpredictionofprematuredelivery

［J］.BullExpBiolMed，2016，161（6）：829⁃832.

［4］GOUTAUDIERN，SEJOURNEN，BUIE，etal.Prematurede⁃livery：atraumaticbirthPosttraumaticstresssymptomsandas⁃sociatedfeatures［J］.GynecolObstetFertil，2014，42（11）：749⁃754.

［5］KIMMW，HONGSC，CHOIJS，etal.Homocysteinefolateandpregnancyoutcomes［J］.JObstetGynaecol，2012，32

（6）：420⁃524.

［6］胡娅莉.早产临床诊断与治疗指南（2014）［J］.中华妇产科杂志，2014，49（7）：481⁃485.

［7］KESROUANIA，CHALHOUBE，RASSYE，etal.Predictionofpretermdeliverybysecondtrimesterinflammatorybiomarkersintheamnioticfluid［J］.Cytokine，2016，85（9）：67⁃70.

［8］MAAYANMA，LUBETSKYA，KUINTJ，etal.Theimpactofgeneticandenvironmentalfactorsonhomocysteinelevelsinpretermneonates［J］.PediatrBloodCancer，2013，60（4）：659

⁃662.

［9］SAYYAHMM，GHORBANIHAGHJOA，ALIZADEHM，et

al.Theeffectofhighdosefolicacidthroughoutpregnancyonhomocysteine（Hcy）concentrationandpre⁃eclampsia：Aran⁃domizedclinicaltrial［J］.PLoSOne，2016，11（5）：1⁃11.

［10］MACIEJEWSKITM，LCKAR，CHELCHOWSKAM.Serum

nitricoxidemetabolitesasapredictivefactorofprematuredeliv⁃ery［J］.PolMerkurLekarski，2015，39（229）：14⁃17.

［11］王容，凡伟，刘振寰.早产与孕妇TORCH感染的相关性研究［J］.实用医学杂志，2013，29（14）：2413⁃2414.

［12］刘丽红，杨群芳，刘丽芬，等.妊娠早期血浆同型半胱氨酸水平与早产的关系研究［J］.吉林医学，2016，37（12）：2853

⁃2855.

［13］WADHWANINS，PISALHR，MEHENDALESS，etal.A

prospectivestudyofmaternalfattyacids，micronutrientsandho⁃mocysteineandtheirassociationwithbirthoutcome［J］.MaternChildNutr，2015，11（4）：559⁃573.

［14］KOREVAARTI，SCHALEKAMPTS，RIJKEYB，etal.Hy⁃

pothyroxinemiaandTPO⁃antibodypositivityareriskfactorsforprematuredelivery：thegenerationRstudy［J］.JClinEndocri⁃nolMetab，2013，98（11）：4382⁃4390.

［15］OTAH，HASEGAWAJ，SEKIZAWAA.Effectofsleepdisor⁃dersonthreatenedprematuredelivery［J］.JPerinatMed，2017，45（1）：57⁃61.

［16］雷克竞，唐国红，姚开虎.38例足月与早产新生儿败血症临床特点及病原学比较［J］.实用医学杂志，2016，32（5）：742⁃746.

［17］SEALYJS，SLAUGHTERAJ，CALDWELLC，etal.Neigh⁃borhooddisadvantageandpretermdeliveryinUrbanAfricanAmericans：Themoderatingroleofreligiouscoping［J］.SSMPopulHealth，2016，2（12）：656⁃661.

作者：郝维敏 夏宏林 赵开雷 黄艳 刘杰 杨晓春

来源：实用医学杂志

版权归原作者， 如有侵权请联系我们

THE  END