中国生物上海生物制品研究所发表广谱流感mRNA疫苗概念验证结果

2023-09-29 16:16:09

流感是全球面临最大的民众卫生挑战之一，每年全球估量有10亿例病例，可导致300万至500万例为重症，29万至65万例流感相关呼吸道疾病灭亡。接种疫苗是预防流感最经济、最有效的手段。因为流感病毒的高度变异性，当前流感疫苗应用策略依靠于每年流感疫苗组分的更新，难以有效应对因病毒发生抗原漂移/抗原转换而发生的无法展望的病毒风行或大风行。斥地可以诱导广谱和持久免疫的广谱流感疫苗是新型流感疫苗研发的主要偏向，WHO发布的“2019-2030年全球流感计谋”积极倡导斥地广谱流感疫苗。

近日，新发传染范畴全球知名期刊Emerging Microbes & Infections以“An mRNA-based broad-spectrum vaccine candidate confers cross-protection against heterosubtypic influenza A viruses”为题在线揭橥了中国生物上海生物成品研究所疫苗研发团队的新型广谱流感mRNA疫苗概念验证究竟。

研究团队基于生物信息学剖析选择在分歧亚型流感病毒中高度保守的珍爱性抗原及其构造域，设计了可融合表达流感病毒M2卵白胞外构造域（M2e）串联序列、HA茎部区域长α螺旋区域（LAH）串联序列和病毒核卵白（NP）的抗原组合策略，结合应用可周全诱导体液免疫与细胞免疫应答的mRNA-LNP手艺，斥地出一款新型广谱流感mRNA疫苗。

广谱流感mRNA疫苗设计

小鼠模型的免疫原性研究究竟显露，疫苗诱导小鼠发生了较高滴度的M2e和LAH特异性抗体回响，并能有效施展病毒中和感化和抗体依靠的细胞介导的细胞毒感化（ADCC）。疫苗同时还诱导发生了强烈的细胞免疫应答，示意为排泄多种细胞因子的多功能CD4+和CD8+ T细胞数量显著增加，稀奇是NP卵白特异性T细胞回响，在介导交叉珍爱性免疫中施展主要感化。

此外，研究团队还剖析了疫苗诱导的CD4+滤泡辅助T细胞（TFH）回响和抗原特异性生发中心（germinal center，GC）B细胞回响，以及脾组织组织驻留记忆T细胞（tissue- resident memory T Cell, TRM）应答水平，这些均为高水平抗体回响和历久免疫供应免疫机制撑持。

疫苗诱导的体液和细胞免疫应答情形

研究团队进一步采用单细胞测序手艺从基因组、转录组等水平系统剖析了疫苗诱导细胞免疫回响，尤其是CD8+ T细胞免疫回响的潜在机制。究竟证实该mRNA-LNP疫苗可有效激活细胞因子-细胞因子受体互相感化、NOD样受体旌旗通路、趋化因子旌旗通路和抗原处理/呈递通路等，显著促进了与趋化因子配体、趋化因子受体和颗粒酶相关的基因在CD8+ T细胞中的表达，进而增加了效应T细胞回响，介导对病毒传染细胞的杀伤感化。

免疫细胞的单细胞聚类分群图

研究团队最后经由病毒传染实验对疫苗诱导的交叉珍爱感化进行了研究，究竟显露，与未打针疫苗的小鼠比拟，打针疫苗的小鼠疫苗可有效抗击甲型H1N1、H3N2和H9N2等分歧亚型流感病毒的致死量冲击。细胞毒效应分子穿孔素（perforin）和颗粒酶B（granzyme B）的快速响应，加快了病毒冲击后小鼠肺部组织病毒的消灭，从而降低了肺部病毒载量，削减了肺部组织伤害，表明该疫苗具有供应广谱珍爱的潜力。

接种疫苗小鼠对分歧亚型流感病毒致死量冲击的珍爱感化

疫苗机制示意图

该研究经由合理的抗原靶点选择，斥地了一种多抗原结合的新型广谱流感mRNA疫苗，可在小鼠模型中诱导发生周全的具有交叉回响性体液和细胞免疫反应，并经由多种机制介导有效的广谱珍爱感化，为新一代通用流感疫苗的研发供应新思路。

中国生物上海生物成品研究所李秀玲研究员、罗剑副研究员为论文的通信作者，熊斐斐副研究员为该论文第一作者。该研究获得上海市科学手艺委员启明星项目的支撑。

参考文献：

F. Xiong, C. Zhang, B. Shang, et al. An mRNA-based broad-spectrum vaccine candidate confers cross-protection against heterosubtypic influenza A viruses, Emerging Microbes & Infections, 2023,12:2, 2256422. DOI: 10.1080/22221751.2023.2256422

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