Nat. Comput. Sci. | PBCNet：药物先导化合物优化的人工智能新方法

先导化合物的构造优化（Lead optimization）是药物设计的焦点环节，需要经由DMTA（设计-合成-测试-剖析）的频频轮回来提高化合物活性、特异性、成药性等性质。历久以来，先导化合物的活性优化高度依靠药物化学家的经验以及大量的人力和资源投入。基于构造的药物设计，尤其是高精度的连系自由能较量，能够经由部门模拟的DMTA轮回来加快先导化合物活性优化过程。跟着分子力场和构象采样算法的改善，自由能微扰（FEP）等相对连系自由能模拟方式的展望值与实验究竟的误差能够接近化学精度（1 kcal/mol，约5-6倍活性差别以内），但这类方式平日需要复杂的设置与系统搭建过程。此外，消费较量资源宏大、贸易软件价钱奋发等问题也限制了这类方式的应用局限。是以，斥地一种兼顾速度、精度与易用性的先导化合物活性优化方式一向是药物设计范畴的急迫需求。

中国科学院上海药物研究所郑明月课题组提出了一种先导化合物优化的人工智能方式PBCNet（pairwise binding comparison network）。该方式采用孪生图卷积神经收集架构，经由对照一组相似配体的连系模式差别来展望二者之间的相对连系亲和力，能够较好地兼顾较量速度和精度。此外，研究团队还斥地了易于把持的图形界面收集较量办事（https://pbcnet.alphama.com.cn/index）。相关研究论文“Computing the relative binding affinity of ligands based on a pairwise binding comparison network”于2023年10月19日于Nature Computational Science在线揭橥。

图1 PBCNet收集主体框架。a. 信息传递阶段，实现配体与卵白质分子之间互相感化的信息交互，并获得配体原子级其余表征信息；b. 读出阶段，获取配体分子级其余隐空间表征，并实现成对配体之间的信息交互；c. 展望阶段，配体分子对表征经由两支自力的3层前馈神经收集，离别输出：（1）两个配体分子对在该卵白系统下的展望值；（2）第一个配体分子的连系亲和力高于第二个配体分子连系亲和力的展望概率。

近年来，人工智能手艺已逐渐成为药物研发范畴中主要的手艺手段之一。基于已知的构造和活性数据，若何引入合理的关系概括偏置使得AI模型能够更有效地提取个中蕴含的物理化学常识和分子互相感化纪律，是斥地先导化合物优化方式的要害。在PBCNet中，模型采用了一种孪生收集架构（图1），能够较好地消弭分歧起原或实验测定前提下连系亲和力数据中存在的系统误差；考虑到分子间非键互相感化往往遵守严厉的几许先验，模型将原子之间的距离和化学键之间的角度信息编码作为注重力偏置项，有助于分子间互相感化信息的交互；此外，相对于二维拓扑图，模型同时引入距离和角度信息获得三维分子图，能够更周全地描述了卵白-配体之间的分子连系信息。

研究团队设计了多种测试场景，对包罗PBCNet在内的多种先导化合物优化方式进行了机能对照。在零样本进修方面， PBCNet的排序能力和展望精度均显著优于Schrödinger Glide、MM-GB/SA和多个近期报道的深度进修模型，在部门测试系统上的误差已接近于化学精度；在小样本进修方面，仅使用少量的构造活性数据对模型进行微调后PBCNet的排序机能已经可以接近或跨越Schrödinger FEP+（图2），而且在较量速度方面相对FEP+有多个数量级的优势。对比究竟显露，使用PBCNet能够使先导化合物优化项目平均加快约4.7倍，平均节约约30%的资源投入。此外，模型在原子和官能团水平的可注释性剖析也反映了PBCNet展望究竟的合理性。

图2小样本进修中PBCNet的机能随微调样本量（已知活性化合物数量）的转变趋势。x轴透露微调样本的数量，y轴透露PBCNet的展望机能，蓝色虚线为文献报道的Schrödinger FEP+的展望机能。误差线透露10次自力运行的尺度误差。

本论文的第一作者为上海药物所研究生虞杰和姑苏阿尔脉生物科技有限公司的李召军博士。上海药物所郑明月研究员、罗小民研究员、博士后李叙潼为本研究论文的配合通信作者。本研究获得了国度天然科学基金、临港实验室、国度重点研发专项、中国博士后科学基金、上海市天然科学基金、上海药物研究所与上海中医药大学中医药立异团队结合研究项目、以及上海市科技重大专项帮助。