近年来，乳腺癌的发病率已呈年轻化趋势，预防和治疗已逐渐成为全球恶性肿瘤防治的重点。乳腺癌并不是单一疾病，是一类疾病。确诊乳腺癌时，首先应该要确认的是乳腺癌的类型。在乳腺癌的所有亚型中，激素受体（HR）阳性是非常常见的类型[1]。我们知道，内分泌治疗是HR+早期乳腺癌患者辅助治疗的标准疗法，该疗法已经在过去的治疗基础上大大降低了HR+乳腺癌患者的复发和转移风险。但它依然还是有不尽人意的地方。今年ESMO大会喜报频发，带来了不少新突破。一项评估阿贝西利用于乳腺癌辅助治疗的monarchE研究，为高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来了全新突破[2]。这是CDK4/6抑制剂在辅助治疗高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，赢得的首次胜利。我们邀请了广东省人民医院肿瘤中心乳腺科行政主任廖宁教授及广东省人民医院肿瘤中心乳腺科张国淳教授进行了专访答疑，聊一聊HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗现状，谈谈患友们关注的药物疗效和安全性问题。国家卫计委合理用药专家..《肿瘤药物组》专家组成员St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员擅长领域：擅长乳腺肿瘤微创手术，专长乳腺癌的早期诊断和化疗、靶向治疗、内分泌治疗等结合的综合治疗，以及晚期、难治性乳腺癌的治疗科研及获奖：以第一研究者承担多项国家自然科学基金、国家自然科学一、结合HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗现状，您能否和我们谈一谈monarchE研究的背景和意义？
廖宁教授：monarchE是一项非常有意义的临床研究，从38个国家的600多个中心随机入组了5,637例HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者。对于那些早期乳腺癌患者，即没有发生远处转移的乳腺癌患者，我们希望使她们在术后不再复发，尽可能地获得治愈。但实际上，我们仍然看到一些高风险的早期乳腺癌患者，特别是在那些雌性激素依赖的、分期相对较晚的，或有腋窝淋巴结转移（如腋窝淋巴结有4个以上转移灶），或原发肿瘤大小≥5cm，或Ki-67表达高于20%的早期乳腺癌患者中，未来的复发风险更高。
在过去的20年中，我们进行了很多重要的研究，但并没有针对HR+/HER2-早期乳腺癌的突破性药物和临床研究问世，以显著延长患者生存期、降低癌症复发风险。在所有乳腺癌患者当中，HR+/HER2-亚型约占70%，而中国大部分的患者发病的中位年龄为45-55岁，很年轻。所以monarchE研究对于中国的发病人群来说意义是非常深远的。二、monarchE的中期分析结果近期同步发布在JCO和ESMO大会上，您能否深入解读一下此项研究的疗效和安全性数据？
廖宁教授：首先，monarchE研究的入组人群为高风险早期HR+/HER2-乳腺癌患者，旨在评估CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗的术后辅助治疗方案能否优于单纯内分泌治疗。在随访了15个月以后，monarchE研究的中期分析数据首次公布。
阿贝西利作为CDK4/6抑制剂，已经在全球多个国家被批准用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，这主要基于阿贝西利在晚期乳腺癌中的疗效和安全性。因为，我们开启了III期monarchE临床研究，评估阿贝西利用于乳腺癌的辅助治疗。
图1：monarchE临床研究设计
分析显示，在术后两年的辅助治疗期间，IDFS率在阿贝西利组和对照组中分别为92.2%和88.7%。HR值为0.75，降低25%复发风险，P=0.0096，差异具有统计学意义。
图2：阿贝西利联合内分泌治疗的IDFS
特别是对中国患者来说，monarchE研究具有非常重要的意义。因为中国女性乳腺癌患者的平均发病年龄为45-55岁，多处于绝经前期。这项临床研究纳入了相当一部分绝经前患者，阿贝西利联合治疗使这些患者的复发风险降低了37%。也就是说，与总体人群相比，这组人群复发风险的降低幅度更大。
图3：阿贝西利联合治疗显著降低了绝经前亚组患者的乳腺癌复发风险HR：0.63
张国淳教授：monarchE研究入组都是那些生物学行为偏恶性的高风险的HR+/HER2-乳腺癌患者，这些患者的复发风险本身就比较高，而且内分泌治疗的原发性耐药通常发生在术后辅助治疗的两年之内。所以，中位随访时间虽然只有15个月，这项中期分析结果已经足够证明，在HR+/HER2-高危乳腺癌患者中联合使用阿贝西利是可以明显降低内分泌治疗原发性耐药的可能性的，并可以延长患者的IDFS。另外，辅助治疗需要长期用药，如果患者依从性不佳，即使药物疗效再好，其应用价值也会大打折扣。monarchE研究给了我们一个很有趣的结局，我们一般认为相较于单纯内分泌治疗，靶向药物联合治疗的副作用肯定会增加，但事实并非如此。内分泌治疗的主要副作用是关节痛和潮热，在monarchE研究中，阿贝西利联合内分泌治疗组患者的关节痛和潮热事件发生率明显降低，反而有利于患者的长期用药。阿贝西利联合治疗期间有两个主要的副作用，其一是腹泻，发生率较高，但只发生在治疗的早期，患者在使用药物一段时间之后通常就能够耐受，且发生三级以上腹泻事件的患者仅占总体用药患者的7.6%，是一个较低的比例。另一个比较常见的副作用是中性粒细胞降低，但其降低的程度较轻，只有不到20%的患者会达到三级及以上的中性粒细胞减少。总体来讲，阿贝西利联合内分泌治疗的安全性和耐受性都是良好的。
图4：阿贝西利联合内分泌治疗的不良反应
三、monarchE聚焦在HR+/HER2-早期乳腺癌中的高危患者，你也一直致力于乳腺癌精准诊疗的科研工作。您能否分享一下您对未来乳腺癌精准诊疗发展的愿景？
廖宁教授：随着对乳腺癌的生物学行为更深入地挖掘和研究，我们越来越多地认识到各类乳腺癌在分子水平上的一些差异。在乳腺癌的精准治疗方面，对于那些高危乳腺癌患者，我们希望通过开发一些全新的药物，或是全新的治疗策略来降低这些患者的复发风险。像芳香化酶抑制剂来曲唑这么好的内分泌药物，可以使这些患者获益，但这些药物会在长期治疗期间带来毒性，如潮热、关节痛，而当联合了阿贝西利时，其毒性降低。所以这样一个针对细胞周期的临床研究和这样的一个数据是非常令人振奋的，我认为乳腺癌精准诊疗的未来可期。在乳腺癌精准诊疗方面，我们也建立了一个《廖宁教授周三见》乳腺癌基因分子会诊..，通过直播形式与国际顶级专家长期保持着交流与探讨。下一场直播就在10月7日晚上6点。我们邀请到了美国NCCN乳腺癌临床实践指南主席William Gradishar教授与我们交流欧洲肿瘤内科学会ESMO年会2020荟萃。
此外，咚咚也了解到：廖宁教授在广东省人民医院每周一、二、三上午设有门诊/会诊，为患者提供精准诊疗方案。四、阿贝西利在现阶段取得的成功对患者和患者家属有怎样的意义？我们民众如何该如何防治乳腺癌?
廖宁教授：众所周知，现阶段，如果乳腺癌患者出现了远处转移，她就彻底失去了治愈的机会。阿贝西利是第一个证实与标准内分泌治疗联用，可显著改善HR+/ HER2-高危早期乳腺癌患者IDFS和DRFS的CDK4/6抑制剂。因此，monarchE的成功具有重要临床意义，这将有机会改变高危早期乳腺癌患者的治疗格局，也意味着将有更多乳腺癌患者能获得治愈的机会。张国淳教授：中国乳腺癌的发病率是持续升高的，面临着越来越多的新发乳腺癌患者，我们目前没有找到任何有效的药物进行预防。然而，随着对乳腺癌的越来越多的深入理解，我们只是看到了一些发生因素，包括来自对于不良的生活习惯、遗传因素，以及一些不良生活习惯所带来的肥胖，缺乏体育运动，都会增加乳腺癌的发生。尤其是来自于城市的生活压力，城市的发病率是明显高于农村的。有关预防上，我认为对于大众女性，一个是积极的体育锻炼，第二个就是降低压力，这是非常重要的，一定要把自己的焦虑释放，降低自己的焦虑情绪。第三点还要注意一个遗传的因素，我们发现已经患有乳腺癌的女性当中，有接近15%的病人是由于遗传的原因。关于这一点，我建议去验一次血，看看是否携带了遗传因素，这样可以解决很多问题，至少降低了它的发病率，因为我们有很多针对胚系遗传的乳腺癌的方法，可以去咨询遗传学专家，咨询乳腺专科的医生等等，可以帮助降低乳腺癌的发病率。廖宁教授：另外，早诊早治对于防治乳腺癌、降低乳腺癌死亡率起着关键作用。这也是为什么，我们一直致力于推广乳腺癌的筛查，尤其是高危人群的早筛。此外，针对确诊乳腺癌的患者尽早进行积极的治疗，也对提高治愈率和生存率至关重要。比如，我们今天提到的CDK4/6抑制剂阿贝西利的新进展，对于HR+/HER2-乳腺癌患者的治愈有非常大的意义。阿贝西利联合内分泌治疗所展现的优异表现，已经在临床上进展较快的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中初露头角，期待这种治疗模式在未来有更多优秀的临床结果出炉。五、佛山地区目前乳腺癌治疗资源如何？南海医院的乳腺科是否有亮点可以介绍？
张国淳教授：现在都说广佛同城，我们广东省人民医院南海医院是“大专科小综合”的模式，可以把广东省人民医院的优质资源，通过南海医院下沉到整个大佛山地区，把省里的优质资源辐射到整个佛山地区吗，让佛山地区的老百姓能够不用跑到省城，就能够享受到国际的资源。特别是廖教授的乳腺科团队，将高端的医疗资源直接整体平移到了南海医院，让佛山地区的老百姓可以直接在广东省人民医院南海医院享受到省医药廖教授团队的国际治疗资源。廖宁教授：在未来，佛山将是广东最重要的核心部分。佛山作为大湾区的中心，广东省人民医院南海医院将为这样的一个大湾区，提供最优势的医疗资源，在乳腺领域，我们同样为佛山的妇女同胞们带来这种高质量的乳腺诊治的水平，让他们同时享受到不出远门，就直接在佛山地区享受到高水平的诊疗的技术与..。
参考文献：
[1]. Howlader N, Altekruse S F, Li C I, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2014, 106(5).
[2]. Johnston S R D, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 20.02514.
封面图来源：摄图网
