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大会上，来自中国医学科学院北京协和医院的杨红教授以“重视IBD治疗药物的副作用”为主题进行了精彩的学术报告，医脉通现为您呈现如下。
杨红
北京协和医院消化内科主任医师、教授博士生导师，
中华医学会消化病分会炎症性肠病学组副组长、中华医学会消化病分会胰腺学组委员、
中华医学会消化病分会流行病协作组副组长、北京医学会肠道微生态和幽门螺杆菌分会常委、北京医学会临床流行病循征医学分会常委
炎症性肠病（IBD）的治疗：持续给药优于间断给药
众所周知，IBD是一种慢性疾病，迁延不愈。对于这种疾病，与间断给药相比，长期持续给药效果是否更佳？中间停药会带来什么样的后果？这些都是值得关注的问题。
杨红教授认为，持续给药比间断给药疗效更佳。国外的研究也显示，即使患者达到了深度缓解，停药仍然会引发复发。
一项纳入了13项研究，共837名患者的meta分析发现，患者在达到深度缓解以后降级治疗的一年复发率为28.7%，两年复发率为38.4%，其中：
➤溃疡性结肠炎（UC）患者的一年复发率为25.4%，两年复发率为37.4%；
➤克罗恩病（CD）患者的一年复发率为34.1%，两年复发率为39.9%。
可见，长期用药对于疗效的维持十分重要，但药物的长期副作用令人担忧，杨红教授认为，只有对副作用做到知己知彼，才能百战不殆。
IBD药物的潜在副作用
常用IBD治疗药物列举如下：
➤5-ASA/柳氮磺吡啶
➤糖皮质激素
➤硫唑嘌呤
➤甲氨蝶呤
➤环孢素
➤沙利度胺
➤生物制剂
IBD药物可产生的副作用，及其机制/途径
病例一：硫唑嘌呤所致贫血
硫唑嘌呤可对白细胞产生抑制，同时还能造成贫血。
以下是对杨红教授自己曾经手的一个病例的介绍：
患者，女性，25岁，患有UC（全结肠型、活动期，中度），并已对激素产生依赖，在应用硫唑嘌呤100mg/d
2月后，
HGB从104g/L降至35g/L，经停药、接受输血后好转。杨红教授反复叮嘱患者停用硫唑嘌呤，但患者由于认为硫唑嘌呤疗效佳，后自行加用硫唑嘌呤75mg，服药6个月后，HGB再次降至53g/L。
病例二：硫唑嘌呤导致的死亡
20岁女性因“间断发热、腹泻7月，便血1周”入院。
2017年3~9月：
发热、腹泻，伴里急后重。
➤外院诊断“炎症性肠病”
➤2017年9月予5ASA 1g qid+AZA 100mg qd
➤腹泻缓解
2017年10月：
AZA治疗1月后高热、腹痛伴鲜血便。
➤血常规：WBC 0.59×109/L，NEUT#0.01×109/L，HGB 77g/L，PLT 96×109/L
➤ESR 64mm/h，hsCRP 251.36mg/L
➤肠道超声&腹部增强CT：未端回肠至横结肠肠壁增厚伴多发溃疡；升结肠肠瘘不除外
腹部增强CT：回末肠壁增厚伴渗出，周边部分钙化
杨红教授谈到，回顾这个病例，正确诊断应考虑为肠结核，并总结到，在应用药物时，既不能因为害怕药物的副作用就避免使用药物，也不能在使用药物后疏于副作用的管理。
病例三：美沙拉嗪所致免疫性溶血性贫血
患者男，27岁，患CD。
2010年2月：
腹痛起病。
➤血常规、肝肾功正常
➤结肠镜：回盲部溃疡
➤外院行“右半结肠切除术”
➤术后病理：克罗恩病
2012年1月：
再发腹痛，伴呕吐。
➤hsCRP 60.25mg/L，ESR 18mm/h
➤CTE：未段回肠增厚件异常强化
➤肠镜：右半结肠吻合口结构不清，可见溃疡
➤病理：黏膜慢性炎
予美沙拉嗪+足量激索治疗。
➤腹痛缓解，复查hsCRP、ESR降至正常
2012年5月：
皮肤巩膜黄染，大小便颜色正常，无CD活动相关黄疸证据。
1.溶血性黄痘筛查
➤轻度贫血，网织红细跑比例升高（RET%8.03%）
➤尿胆红素阴性，尿胆原 3.2umol/L
➤肝肾功：总胆红素升高，非结合胆红素升高为主（TBil/DBil：66.2/21.9 umol/L）
➤骨髓涂片：增生明显活跃，红系中、晚幼红细胞比例增高
➤Coombs、红细跑渗透性脆性试验正常
2.肝细胞性黄疸&胆汁淤积性黄疸筛查
➤肝转氨酶（ALT、AST）及胆管酶（ALP、GGT）均正常
➤肝胆胰脾超声：未见肝内外胆管扩张
2012年6月：
考虑药物诱发免疫性溶血性贫血，停用美沙拉秦。
➤复查无贫血，网织红细胞比例下降
➤由于患者无其他维持药物，自行加用纤维素膜控释载体美沙拉嗪制剂
2012年8月：
再次出现皮肤巩膜黄染。
➤停用纤维素膜控释载体美沙拉嗪制剂
➤无再发黄疸，定期监测血色素、胆红索正常，加用硫唑嘌呤
TNF-a抑制剂的皮肤副作用
阿达木引起注射部位皮肤反应：
UC患者使用英夫利昔单抗（IFX）后出现掌跖脓疱病：
掌脓疱病是一种慢性复发型皮肤病，发病人群多为50~60岁的中老年男性，病变多呈对称分布，主要累及掌跖部位，其发病原因不明，发病率呈上升趋势，尤其是药物诱导性掌跖脓疱病。
病例一：IFX引起的掌跖脓疱病
一名男性65岁UC患者，使用IFX治疗，并控制良好。在使用第八次IFX治疗40天时患者掌跖部出现脓疱，表面色黄，无痛，脓疱破裂后有..脓性液体流出，暴露基底部，色红，伴轻微瘙痒，诊断为掌跖脓疱病。
当IFX累积到了一定量时，体内本应平衡的炎性调节系统被打破，进而诱发了药物相关性在良反应的发生。
病例二：阿达木单抗（ADA）引起的严重过敏性紫癜
一名20岁女性CD患者，在ADA注射前1周，患者出现了鼻咽炎病毒综合症。在注射后第2天，在面部、颈部和颈部V形区域形成脓疱病变，随后患者出现关节痛和快速皮肤坏死进展，随即住院，诊断过敏性紫癜（Henoch-Schonleinpurpura，HSP）。
患者停止使用ADA，并静脉注射激素4天后，紫癜性病变和关节痛得到改善。
过敏性紫嬴（Henoch-Schonleinpurpura，HSP）是一种罕见的小血管血管炎，可导致皮肤血管性紫镜、关节炎、肾炎、胃肠道出血、腹痛和神经系统异常。
病例：维得利珠单抗（VDZ）引起的慢性胆汁淤积性肝损伤
一名23岁UC患者，伴有原发性硬化性胆管炎（PSC），在接受第三次VDZ治疗后，出现黄疸和疲劳发作。
实验室检查为：AST为52U/L，ALT为27U/L，碱性磷酸酶为370U/L，TB为13.3mg/dL，结合胆红索为9.3mg/dL，表明胆汁淤积性肝损伤。
第三次输注VDZ输注后，停止给药，在使用激素治疗后，患者的黄痘和疲劳也得到改善，患者改用ADA进行治疗。
相关性评价认为肝损伤与VDZ相关。
患者的胆汁淤积性肝损伤在停药后持续了5个月，符合慢性药物性肝损伤的标准。
该病例是上市后因VDZ引起的肝毒性的第一例病例，尽管迅速停用药物和使用皮质类固醇激素，但仍表现为急性胆汁淤积并进展为慢性肝损伤。
病例：VDZ单抗诱发胰腺炎
一名30岁UC患者，使用VDZ来诱导维持治疗，在第二次输注VDZ单抗后，立即出现严重的腹中部疼痛，疼痛向背部放射。
患者进行磁共振胰胆管造影扫描，显示胰腺尾部有水肿，没有坏死；该患者没有任何胰腺炎危险因素，也没有重大合并症或大量饮酒。
进行一周的保守治疗后，患者腹痛改善。
从用药相关性分析，作者认为VDZ是造成胰腺炎的原因，停药后，患者一直保持良好状态，没有复发胰腺炎。
病例一：AZA罕见不良反应——诱发震颤
一名女性CD患者，接受了一个疗程的激素治疗后，开始英夫利西单抗+硫唑嘌呤联合治疗。
最初，硫唑嘌呤的剂量为50mg/天，无任何不良反应。两周后，剂量增加到100mg/天。
剂量增加后，患者连续5天出现上肢震颤，发生在服用硫唑嘌呤后45-60分钟，每次持续近5个小时体格检查患者体温正常，生命体征正常，神经学评估无缺陷。肝肾功能、全血细胞计数、电解质和甲状腺功能均在正常范围内。
将硫唑嘌呤的剂量减至50mg/天，震颤立即消除。之后患者保持低剂量硫唑嘌呤治疗，此后再没有出现上肢震颤的症状。
震颤是硫唑嘌呤治疗IBD罕见不良事件，导致这种药物副作用的确切原因尚不清楚，似乎是剂量依赖性的，因为减少剂量症状立即好转。
病例二：TNF抑制剂引起可逆性后部脑病综合征（PRES）
➤74岁老年男性，克罗恩病20余年
➤基础无癫痫病史
➤首次英夫里昔单抗（5mg/kg）治疗两个疗程后出现头痛、癫病
➤MRI提示T2高信号
➤英夫里昔单抗停药1周后症状明显缓解
TNF-a抑制剂治疗期间出现脑病、癫痫发作、头痛、视觉障碍、局灶性神经功能缺损、癫痫持续状态时需警惕PRES。
病例三：TNF-a抑制剂引起中枢神经系统血管炎
➤53岁中年女性，克罗恩病
➤基础无脑病
➤ADA治疗4个月（每2周40mg）后出现头痛、嗜睡、右眼视野缺损，伴胸痛、腹水
➤实验室检查提示ANA、抗dsDNA抗体1：320阳性
➤结合病史、实验室检查及影像学考虑TNF-a抑制剂相关系统性红斑狼疮，中枢神经系统血管炎
➤停药3周后症状缓解
TNF-a抑制剂可导致TNF-a抑制剂相关性狼疮，从而进一步导致中枢神经系统血管炎的发生，多发于抗dsDNA抗体阳性的患者中，通常停药后6个月自身抗体消失，临床症状缓解。
病例四：UST单抗引起可逆性脑病综合征（PRES）
一位18岁CD女性患者，静脉注射340mg UST诱导12天后，患者观察到强直-阵挛性癫痫发作。随后评估为轻度低钠血症，但无其他电解质异常。脑部MRI在T2/FLAIR成像上显示与PRES一致的额叶，顶叶和枕叶内的高信号强度双侧病灶。
患者立即开始使用抗癫病药物，并且没有进一步发作。由于担心癫痫发作是与药物相关的PRES的表现，停止UST使用。
病例五：UST单抗引起PRES
一名54岁男性CD患者，接受390mg静脉UST诱导后六天，出现头痛，意识模糊和视力恶化的情况。
考虑到脑病的持续症状，进行了MRI/MRA脑检查，发现脑室周围和皮层下白质内T2和FLAIR号增强的散在病灶。
患者的精神和视力在2周内恢复，并伴有轻度残留性头痛。由于担心药物引起的脑病，因此未继续使用UST。
据研究，IBD患者肿瘤发生风险是正常人群2.63倍，其中，UC患者肿瘤发生风险是正常人群的3.2倍，CD患者和正常人群肿瘤发生风险一致。UC患者肿瘤发生风险显著高于CD患者。
杨红教授认为，除了IBD本身使肿瘤风险升高，IBD药物也影响着肿瘤的生成。
一、糖皮质激素的副作用
由于激素与皮质醇非常相似，因此在较高剂量下长时间使用全身性激素会导致肾上腺停止产生皮质醇。
所以如果突然停止使用全身性激素，这种肾上腺抑制和由此导致的激素缺乏，会引起多种症状，例如危险的低血压。
二、TNF抑制剂引起的输液反应
输液反应并不多见，近期抗TNF药物研究表明，1258例患者中66例（5%）发生了输液反应，49例（4%）发生了过敏/血清病反应。
输液反应分为两种类型：
（1）急性输液反应：通常在用药期间或用药后2h内发生，症状通常为发热、寒战、恶心、呼吸困难和头痛，甚至过敏性休克；
（2）迟发型变态反应：一般在用药后3~12d出现，其特征为肌肉疼痛、关节痛、发热、皮疹、瘙痒，面、手或唇部水肿，吞咽困难，荨麻疹，咽喉疼痛和头痛。
病例一：乌斯奴单抗（UST）引起的输液反应
一位41岁女性CD患者，静脉注射390mg UST 10分钟后，患者出现呼吸急促，呼吸困难，胸部不适，潮红和头晕。立即停止给药，冲洗静脉输液管。症状在10分钟内完全解决。
2周后，开始了90mg UST皮下注射。大约4小时后，她报告了注射部位出现红斑，红热和底痒，严重程度逐渐恶化。在第2天，她报告有轻度呼吸困难，在第3天，再次出现注射部位水肿；口服泼尼松20mg，持续3天，症状消失。
UST永久停用。
病例二：UST引起的输液反应
一名23岁CD患者，在开始静脉注射390mg UST后15分钟，出现呼吸困难，嘴唇刺痛和吞咽困难。停止输注，开始静脉滴注泼尼松25mg。症状完全缓解；
以较低的输注速度重新开始静脉使用UST。5分钟内出现类似症状，并永久停止输液。
2小时后，在IV途径引起输注反应的假设下，皮下注射90mg。由于持续的症状，患者出现呼吸急促和潮红，使用激素治疗后，症状完全缓解。
三、可引起腹痛、腹泻等症状的药物
这些药物主要以氨基水杨酸制剂、硫唑嘌呤、MTX为主。
总结
IBD是慢性长病程疾病，需长期维持治疗，药物副作用必然间断出现，但不能因为药物的副作用延误患者治疗的最佳时机。
如何平衡药物带来的获益与副作用？杨红教授认为，应熟悉应用的每一个药物的副作用，定期监测（每月或三月查一次血常规、肝肾功能），做到“知己知彼”。
最后，杨红教授也提议将药物的副作用告知患者，让患者参与药物使用的决策中，做到医患共决策。
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