他汀副作用太常见？SAMSON研究：可能是“臆想”出来的｜安贞心语AHA2020

2020-11-17 12:17:19

他汀类药物是降胆固醇的常用药物之一，然而许多患者会因肌肉疼痛等副作用而停止继续用药。既往有安慰剂对照随机试验表明，服用他汀类药物和服用安慰剂的患者在副作用的发生上没有明显差异。当地时间11月15日，在2020年美国心脏协会科学年会（AHA 2020）虚拟会议上，James Howard博士公布了SAMSON研究结果，提出因副作用而停用他汀的主要原因是反安慰剂效应，而非药理作用。

作者：王越吴小凡首都医科大学附属北京安贞医院

反安慰剂效应“Nocebo”一词来源于拉丁文，意思为“我将受到伤害”，用以描述与安慰剂效应完全相反的效应，是指患者服用某种药物后因过度担心用药副作用而发生不良反应的情况，即不良反应的发生可能与患者自身的消极预期有关。

研究方法

本研究为他汀类药物、安慰剂和无片剂期的三臂单病例随机对照试验。研究纳入开始服用他汀类药物2周内出现副作用的患者，患者入组后收到随机排列的12个月药物瓶，阿托伐他汀药瓶（每天20mg阿托伐他汀）、安慰剂瓶和空药瓶各4瓶，每瓶药服用时间为1个月。

受试者每天通过手机应用程序报告副作用的强度，副作用强度按0-100分进行主观评分。如果受试者无法耐受副作用，可以停用当月药物。主要研究终点为反安慰剂比值，即服用阿托伐他汀和安慰剂所引起的副作用强度之比。同时随访研究结束后6个月时受试者继续使用他汀药物的情况。

研究结果

本研究自2016年6月至2019年3月招募60名符合条件的受试者，其中49名受试者完成了为期1年的研究。

受试者总体反安慰剂比值为0.90，意味90%的症状是由安慰剂治疗引起的。无片剂月的平均副作用强度为8.0（95%CI 4.7-11.3），安慰剂月的平均副作用强度为15.4（95%CI 12.1-18.7，与无片剂月相比P<0.001），阿托伐他汀月的平均副作用强度为16.3（95%CI 13.0-19.6，与无片剂月相比P<0.001；与安慰剂月相比P=0.388）。

研究完成6个月时，30名（50%）受试者重启他汀类药物的治疗，4名受试者计划重启他汀类药物的治疗，1名受试者失访；其余25名受试者停用他汀类药物，18名受试者因不能耐受副作用停药，4名受试者胆固醇水平自发改善无需继续用药，1名受试者自觉服用阿托伐他汀并没有降低胆固醇水平而停用，1名受试者新确诊进行性神经退行性疾病而停用，1名受试者认为自身年龄过高而停用。

研究结论

对于研究中因不能耐受副作用而停用他汀类药物的受试者，这些副作用症状是真实存在的，但其原因为服用药片行为本身而非阿托伐他汀药物。研究中受试者在无片剂期出现副作用的体验使50%的受试者于研究结束后重启他汀类药物的治疗。

专家点评

吴小凡教授点评：

他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的重要用药，然而因副作用而停用他汀类药物在临床实际工作中很常见。他汀类药物的常见副作用为肌肉损伤，包括肌肉酸痛、肌病、横纹肌溶解症等。既往大型的随机双盲安慰剂对照临床试验[1]提示安慰剂组和他汀组患者报告的肌肉相关不良事件发生率几乎相同。

与既往的随机对照研究设计不同，刚刚发布的SAMSON研究，通过设置他汀类药物、安慰剂和无片剂期三臂进行单病例随机对照研究，说明服用他汀类药物出现副作用的患者再次服用他汀或安慰剂时出现副作用的原因主要为服用药片行为本身，而非他汀类药物药理作用。

从研究设计来看，该研究纳入服用他汀类药物2周内出现副作用的患者进行为期1年的临床试验，所记录的副作用不仅限于肌肉相关症状，还包括导致患者停用药物的一切不适症状，患者随机进入他汀类药物、安慰剂和无片剂期，每期4个月。SAMSON研究的单病例随机对照设计以每位受试者自身进行对照，更贴近临床实际情况。观察的副作用症状相对全面，并且在研究结束后6个月随访了受试者再次使用他汀类药物的情况，无片剂期仍有副作用症状发生的经历使50%的受试者能够重启他汀治疗。

但是该研究仍有一定局限性，如患者在进入他汀类药物、安慰剂和无片剂期各期之间未设置药物洗脱期，这可能过高估计由他汀类药物期进入安慰剂期和无片剂期患者的副作用强度；入选的受试者为服用他汀类药物较短时间内（2周）即出现副作用的人群，这种选择偏倚可能使反安慰剂效应比率升高。

从研究随访结果来看，无论是安慰剂期还是阿托伐他汀期，患者所出现的不适症状都是切实存在的，而在心血管疾病的治疗过程中，因副作用停用他汀药物可导致心肌梗死、卒中和全因死亡的风险升高。这提示我们在他汀药物使用期间，需关注患者的用药反应，如果监测肝酶、肌酶相对正常，就需要提高患者对他汀药物的耐受性和使用依从性。

他汀相关的副作用症状通常在用药开始早期（1月）即出现，如果在服用他汀类药物数年后患者出现肌肉相关症状，应检查自身免疫性肌病；有研究表明为减轻患者不适症状，降低他汀药物的使用频率至每周2-3次，可以在不增加全因死亡风险的基础上提高患者的耐受性；血清维生素D水平大于30ng/mL可提高患者对他汀类药物的耐受。

医生在处方时必须提前告诉患者他汀药物可能带来的副作用，但有时却会增加副作用的几率和强度。尽管如此，我们还是应该努力减小反安慰剂效应，和患者交流时恰如其分地组织语言，最大程度地确保医患双方的安全。

总体来说，SAMSON研究支持他汀相关副作用与服用药片行为相关，而与阿托伐他汀药物本身无关，提高患者使用他汀类药物的耐受性和依从性的治疗策略值得进一步探究。

参考文献：

1. Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prev Cardiol. 2014; 21(4): 464-74.

专家简介

吴小凡教授

• 首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，教授，博士研究生导师，现任安贞医院心内二十一病房B区副主任

• 入选“教育部新世纪优秀人才”（2012年），“北京市卫生系统高层次卫生技术人才”（2013年）， “北京市百千万人才” （2019年）

• 主要从事冠心病精准介入治疗和综合防治，精通各种腔内影像与生理学技术在冠脉介入手术中的应用

• 全国心血管疾病介入诊疗技术..项目..基地（冠心病介入）导师

• 主要社会..：中华医学会心血管分会委员，北京心脏协会理事，北京医学会心血管分会青年委员，中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业..常务委员，中国医师协会整合医学分会心血管病专业..委员，美国心脏病学会委员（FACC）

作者简介

王越

• 首都医科大学附属北京安贞医院博士研究生在读

• 主攻科研方向为冠心病介入治疗及综合防治

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