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肝肾综合征（HRS）是终末期肝病患者常见的严重并发症之一。研究［1-2］显示18%的肝硬化伴腹水患者1年内可能发生HRS，5年内发生率达39%。随着针对HRS发病机制的研究逐渐深入，既往研究主要集中在内脏血管扩张、心功能障碍、相对肾上腺功能不全等方面，而近年的研究热点趋向于全身性炎症、肠道细菌易位和肾脏病理等方面。尽管确切机制仍未完全阐明，但是对其认识已经取得了长足的进步。那么如何将近年来HRS发病机制的新进展和新理念付诸于临床实践，以期为临床预防和治疗提供新参考？本文就此作一介绍和评价。
1内脏血管扩张
HRS发生的经典理论是在严重肝硬化及其导致的循环动力重构背景下，表现出的严重全身性血管扩张和随后的肾血管收缩引发肾功能下降。门静脉高压和门静脉血管上的切应力增加导致内皮细胞产生多种局部作用的血管扩张介质如一氧化氮（NO）和前列腺素，这些血管扩张剂局部作用于内脏血管，引起强烈的血管扩张。随后产生的有效平均动脉血压的下降可反馈激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内脏交感神经系统以及精氨酸加压素系统三大神经-内分泌调节途径，从而增加心输出量和心率，以补偿这种血流动力学异常。最终，增加的加压素释放和局部内皮素分泌导致了肾小球内血流量的减少［3］。目前针对相关途径导致肾皮质肾血流量减少以及肾功能不全的机制得到了进一步完善。
1.1 肾皮质肾血流量减少是HRS的标志性特征
早在1998年就有临床研究通过使用多普勒超声对肝硬化患者和健康受试者进行血流动力学测量，结果显示，与健康受试者相比，肝硬化患者肝动脉阻力指数和肾动脉阻力指数增加，而肝硬化患者中顽固型腹水患者的肾小叶和皮质血管的阻力指数高于无腹水患者。在健康受试者和普通型腹水的患者中，阻力指数从肾动脉开始逐渐降低，然后是叶间动脉向皮质动脉的下降，提示肝硬化中肾内血流分布倾向于保留皮质区域，但在顽固型腹水的患者中这种逐渐减少的现象消失了，肾动脉、叶间动脉以及皮质动脉的阻力指数几乎均等地升高。这表明腹水的严重程度不同导致了肾血管收缩程度在不同的肾血管区域会有所差异，其中，顽固型腹水患者主要累及肾皮质血管，因此严重的肾皮质缺血是顽固型腹水HRS的特征［4］。在另一项研究［5］中也有类似的结果，并发顽固型腹水的肝硬化患者肾小球滤过率和肾血浆流量均低于无腹水和普通型腹水患者，而肾弓形动脉阻力指数高于无腹水和普通型腹水患者，且肾弓形动脉阻力指数与滤过率之间呈负相关，说明晚期肝硬化患者肾脏没有能力增加滤过分数的原因可能与肾皮质血流量减少相关。因此，肾皮质缺血作为肝硬化和顽固型腹水中HRS的标志性特征被进一步确立［6］。
1.2 NO功能障碍
早期临床已经发现NO功能障碍对HRS有重要影响。在肝硬化患者中，NO的过量产生或不足均可引起肾血流量的降低。NO过量产生导致内脏血管舒张，有效动脉血容量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，进而引起肾血管收缩，最终导致肾血流量的减少［7-10］。一项来自2006年的西班牙研究［7］发现，HRS患者的对称二甲基精氨酸（SDMA）浓度明显高于无HRS肝硬化患者和健康受试者，而HRS和无HRS肝硬化患者不对称二甲基精氨酸（ADMA）和NO的浓度均高于健康受试者；在HRS患者中，血清肌酐与血浆SDMA的浓度呈正相关。以上结果表明，肾功能不全是HRS患者SDMA浓度升高的主要决定因素，并且肝功能受损导致的ADMA积累可能是引发肾脏血管收缩和SDMA在肾脏中滞留的原因。尽管过量的NO产生会导致肾血流量降低，但部分研究结果显示NO的产生减少也同样可以导致肾血流量降低［7-9，11-12］。包括SDMA和ADMA在内的二甲基精氨酸水平升高与NO的产生减少有关。一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸合成NO，ADMA作为NO的内源性抑制剂会被二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶水解。由于二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶活性需要完整的肝功能，因此晚期肝病患者中ADMA的水平会升高，从而抑制NOS使NO的产生减少，最终损害肾血流量。同时由于肝脏和肾脏的清除功能受损，血浆SDMA的水平也会增加。高水平的SDMA与L-精氨酸竞争内皮运输进一步降低NO的产生，导致肾血流量降低。来自2016年的一项美国研究［13］分析了肝硬化患者的肾小球滤过率与血肌酐、胱抑素C、β2-微球蛋白、L-精氨酸、SDMA和ADMA等血液浓度的关系，结果显示顽固型腹水患者的血肌酐、胱抑素C、β2-微球蛋白、SDMA、ADMA、SDMA+ADMA血液浓度均明显高于普通型腹水患者，其中β2-微球蛋白、SDMA和ADMA分别是肝硬化患者肾小球滤过率的独立预测因子。因此，基于NO功能障碍机制理论提出可能应用β2-微球蛋白、SDMA和ADMA作为未来早期HRS检测以及预后评估的新生物标志物具有重要意义，但有待在国人中进行广泛验证。
2心脏功能障碍
心脏功能受损可能在严重肝硬化患者的肾功能不全发展中也起着关键作用，其特点是在没有其他已知心脏疾病的情况下，表现出心肌收缩功能、舒张功能受损，并可能与全身炎症反应、门静脉高压等有关［14］。来自2013年西班牙的一项研究［15］中，高达58%的肝硬化患者出现了心脏舒张功能障碍。而我国2019年最新《肝硬化诊治指南》［14］指出，肝硬化心肌病在肝硬化患者中的实际患病率尚不清楚，约50%的肝硬化患者存在肝硬化心肌病，可见心脏功能的评估在肝硬化高危HRS患者中需要得到重视。
肝硬化早期，机体通过以增加心率和血容量输出为特征的高动力循环的发展来维持循环稳态。由于此时心输出量正常或增加，既往认为在肝硬化的疾病过程中心脏功能仍然保持完好，而全身血管低阻力和动脉充盈不足被认为是肝硬化循环功能障碍的唯一机制。但是目前研究［16］发现随着肝硬化的进展，后负荷的下降并不伴随心输出量的增加。来自西班牙的报道［15］采用多普勒超声心动图检查对150例肝硬化患者（34例无腹水、95例有腹水且肾功能正常和21例HRS）进行心脏功能评估，结果发现，分别有41%的患者存在1级舒张功能障碍和16%的患者存在2级舒张功能障碍；尽管血浆肾素活性和去甲肾上腺素浓度不同，循环功能障碍程度也有明显差异，但在以上3组患者中，有或没有1级或2级舒张功能障碍的患者比例相似。该研究提示舒张功能障碍与肝衰竭直接相关，但与循环系统和肾损伤的程度无关。在另一项来自西班牙的针对肝硬化顽固型腹水患者的纵向研究［17］发现，与发生HRS的患者相比，未发生HRS患者的基线平均动脉压和心输出量显著增高，而基线肝静脉压梯度、血浆肾素活性和去甲肾上腺素浓度显著降低。HRS发生在平均动脉压、楔形肺压和心输出量显著降低以及血浆肾素活性、去甲肾上腺素浓度和肝静脉压力梯度增加的情况下，其中血浆肾素活性和心输出量是HRS的独立预测因子。这些数据表明HRS是严重动脉血管扩张下心排血量减少的结果。此外，神经激素轴的激活也可能是将心脏功能障碍与HRS联系起来的关键病理生理机制。在患有心脏功能障碍的患者中，许多因素例如低心输出量和利尿剂的使用均可导致神经激素水平升高及其下游肾脏不良后果，包括肾小球滤过率降低以及水钠排泄障碍。再者，增加的右心压力可能引起肾静脉充血，进一步导致肾脏血液动力学和功能的恶化。
HRS的传统理论将肾脏和心脏视为具有不同病理生理途径的肝病恶化的两种独立并发症。然而，随着新技术和生物标志物的出现以及对心血管功能进行的更精确评估和监测，2019年有学者提出新的概念，即心肾综合征，认为心脏功能障碍可能介导肝硬化患者中部分患者的肾损伤，即通过心肾通路影响肾脏［16］。这种新模型的提出有助于提醒临床医生，对于晚期肝硬化和HRS患者肾功能不全的预防、治疗和预后评估需要综合检测心脏功能后作出判断。
3全身性炎症和肠道细菌易位
既往研究［18］认为全身性炎症和肠道细菌易位是导致晚期肝硬化患者尤其是慢加急性肝衰竭（ACLF）患者肝肾综合征-非急性肾损伤（HRS-NAKI）的关键机制之一，最新观点认为全身性炎症和局部的肾内炎症也是ACLF发生肝肾综合征-急性肾损伤（HRS-AKI）的关键因素。ACLF患者的HRS-AKI是一种由包括感染在内的多种因素引起的异质性疾病，并与不同程度的全身炎症相关，从而导致多器官功能衰竭。来自法国的一项多中心前瞻性研究［19］发现，肝硬化患者肾衰竭的原因包括血容量不足（34%）、无持续感染的HRS（17%）、有持续感染的HRS（16%）、肾毒性（2%）和多种因素并存（31%）；并且41%的患者存在全身炎症反应综合征(SIRS)，而在SIRS的患者中又有56%的患者发生了感染，发生SIRS患者的病死率是未发生SIRS患者的两倍以上（68% vs 33%）。另一项2016年来自欧洲多个国家的多中心研究［20］纳入522例失代偿期肝硬化患者（其中237例ACLF）和40例健康受试者，检测各种全身性炎症指标包括29种血清细胞因子和非巯基白蛋白2（HNA2）进行炎症评估，并通过血浆肾素和肽素浓度评估系统性循环功能障碍。结果显示，ACLF患者的基线炎症细胞因子、HNA2、血浆肾素和肽素水平均明显高于非ACLF患者。有趣的是，严重的肾功能不全与炎症标志物IL-6、IL-8和HNA2的增加有关，但与血浆肾素或肽素浓度无关。这些发现表明肝硬化患者尤其是ACLF患者的HRS-AKI与全身性炎症有关，而并非单纯地与传统的血流动力学功能障碍相关，从而使HRS发病机制的研究向前迈进了一步。
肠道细菌易位是门静脉高压诱发HRS循环功能障碍的主要机制之一，也是肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎（SBP）和其他感染的主要发病机制，一直是临床研究的难点和热点。肠道细菌易位可引起全身促炎细胞因子和脂多糖的增加，并通过caspase介导的途径直接引起肾小管细胞凋亡［21］。肠道细菌易位引起病原相关分子模式（例如内毒素和细菌DNA）激活单核细胞，单核细胞的激活可引起促炎细胞因子如TNFα、IL-6和IL-1b的释放，这些细胞因子与肝硬化、ACLF和急性肝衰竭患者的肾损伤相关。早在1998年来自西班牙的研究［22］发现，合并SBP的肝硬化患者中有25%的患者可发展为肾功能不全，肾功能不全患者发生感染后的血浆和腹水TNFα、IL-6水平显著高于未发生感染的患者，并且发现合并感染的肾衰竭（血尿素氮＞30 mg/dl或血肌酐＞1.5 mg/dl）是住院死亡的唯一独立预测因子。随后也有相关的基础实验和临床研究［23-24］表明，与肾功能不全、肾小管损伤和细胞凋亡相关的肾小管Toll样受体4（TLR4）可能由肠道细菌易位引起表达上调。在肝硬化大鼠中给予亚致死剂量的脂多糖后同样可观察到Toll样受体4表达增加合并出现明显的肾小管损害，特别是存在液泡变性并伴有肾小管细胞脱落，这些均表明HRS存在肾小管的凋亡。而在内毒素暴露前给予诺氟沙星可显著减轻这种肾小管损伤。来自西班牙的一项随机对照研究［25］比较了诺氟沙星与安慰剂在预防肝硬化患者发生SBP中的作用，结果显示，与安慰剂相比，诺氟沙星的使用降低了1年内发生HRS的可能性（28% vs 41%，P=0.02），并且改善了患者的3个月生存率（94% vs 62%，P=0.003）和1年生存率（60% vs 48%，P=0.05）。另外，来自加拿大的研究［26］发现特利加压素或其他内脏血管收缩剂可通过降低门静脉压力来防止肠道细菌易位，从而减少促炎细胞因子如IL-6、TNFα和内毒素的合成。因此，合理应用抗生素预防肠道细菌易位对于减少HRS的发生可能具有重要意义。
4相对肾上腺功能不全
对重症肝硬化患者合并相对肾上腺功能不全的研究始于2003年，后来陆续出现越来越多的相关研究。研究［27］发现患有严重败血症的重症肝硬化患者的相对肾上腺功能不全患病率超过60%，非重症肝硬化患者中也大约有25%的患者发生肾上腺功能不全，目前认为其发病原因可能是多因素的，包括细菌易位、内毒素、促炎细胞因子、肾上腺灌注不足、肾上腺出血等可能抑制了肾上腺合成类固醇激素，也可能是糖皮质激素抵抗的结果；研究还发现，与肾上腺功能正常的人相比，相对肾上腺功能不全患者的循环系统和肾脏功能受损更大，发生严重败血症和HRS-AKI的可能性更高，短期病死率也更高。其机制可能是通过下调β-肾上腺素能受体并调节儿茶酚胺对心肌收缩和血管反应性的作用，从而进一步增加了对肝硬化患者心脏和血流动力学的危害［28］。以上发现同时提醒了临床医生针对相对肾上腺功能不全的患者可适当使用氢化可的松，以提高机体对儿茶酚胺的敏感性，从而提升血压和改善肾功能，但临床使用糖皮质激素治疗的数据仍然不多。因此，临床仍然需要更多的研究明确相对肾上腺功能不全与HRS之间的联系，以期提供更多对HRS的治疗方法。
5胆汁铸型肾病和潜在的肾实质病变
来自2013年的一项美国研究［29］在HRS-AKI患者的肾活检标本中发现了管状胆汁铸型，由此推测胆汁铸型可能通过直接的胆汁酸和胆红素毒性以及肾小管阻塞而导致严重黄疸患者的肾损伤。随后一项西班牙的前瞻性研究［30］发现，1型HRS不可逆性的独立预测因子包括年龄、高基线血清胆红素和院内感染等，并且HRS不可逆性也与循环功能障碍的严重程度相关。虽然血清胆红素被证明是独立的预测因子，但胆汁铸型肾病在HRS中的确切作用机制目前仍不清楚。
来自法国的一项回顾性研究［31］分析了65例原因不明肾功能不全的肝硬化患者的肾活检标本，结果显示77%的患者存在肾小球损伤，69%的患者存在血管损伤和94%的患者存在肾小管间质系统损伤（慢性77%、急性75%）；而在18例蛋白尿＜0.5 mg/d且无镜下血尿的肾功能不全患者中，有10例存在肾小球病变、13例存在慢性肾小管间质病变、12例存在急性肾小管间质病变。这些发现尤为重要，因为它们表明在临床诊断为功能性肾功能不全的患者中也可能患有潜在的肾脏实质性病变。因此临床需要注意的是，在患有慢性合并症的患者比如糖尿病、高血压病、非酒精性脂肪性肝病和慢性乙型或丙型肝炎，以及其他肾小球或间质性肾病患者中，不论肝功能不全的程度如何，实质性肾损伤都有可能存在［32］。慢性肾脏病患者在暴露于任何急性肾损伤因素下更容易发展为HRS-AKI［33］。同时也提醒了临床医生尽可能对HRS患者获得肾脏的病理诊断，以利于进一步的治疗。HRS一直被认为是“终末期肝病患者发生的功能性肾衰竭”，但是随着肾脏病理的研究进展，认为HRS纯粹是“功能性”肾衰竭的观点已经受到挑战。因此有学者［34］提出新的观点认为HRS更为恰当的含义应该是HRS主要是功能性的肾衰竭，同时包括了某种程度的肾脏实质损害，未来寻找HRS确切的病理特征对于治疗和预后具有深远意义。
6小结
综上所述，对HRS发病机制研究的步伐一直在前进，不仅对传统的理论假设如内脏血管扩张方面有了加深巩固，对于全身性炎症、肠道细菌易位参与其发病的作用也有新发现，针对HRS心脏功能障碍方面提出了新的心肾综合征概念，而且在肾脏病理方面更是提出了挑战，新观点认为HRS更为恰当的含义应该是HRS主要是功能性的肾衰竭，同时包括了某种程度的肾脏实质损害。近年来对HRS发病机制的研究进展加上对早期肾损伤标志物的研究进展，更好地为临床早期诊断、预测和治疗HRS提供了新的思路。HRS是一个动态过程，它的发生进展需要充分考虑多种危险因素和各因素之间相互作用，在其不同阶段和分型中需要针对其主要作用的因素进行精准防治才可能逆转，因此，对HRS发病机制的研究依然任重而道远。
廖献花, 叶俊钊, 钟碧慧. 肝肾综合征的发病机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(11): 2406-2410.
本文编辑：王莹
公众号编辑：邢翔宇
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