糖尿病肾脏疾病的诊断与治疗 | CDS2020

2007年以前，糖尿病肾病通常用DN表示；2007年，美国肾脏病基金会（NKF）建议用DKD取代DN；2014年，美国糖尿病协会（ADA）与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾脏疾病（CKD）。具体来说，DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾，临床上以持续性白蛋白尿和/或GFR进行性下降为主要特征，可进展为终末期肾病（ESRD）。需注意的是，若糖尿病患者合并肾损害，除DKD外尚可能由其他非糖尿病肾病（NDKD）引起。因此，糖尿病合并肾损害不一定都是DKD。当然，部分DKD患者可能同时合并NDKD。

调查数据显示，我国成人2型糖尿病（T2DM）患者中DKD的患病率为10%~40%。近年来，全球糖尿病导致的ESRD发病呈增加趋势。就中国而言，2011年开始糖尿病也已经成为CKD的首要病因，也是住院CKD患者的首要病因。2017年一项研究显示，我国糖尿病患者中高达21.3%伴有CKD。据估计，中国糖尿病伴CKD患病人数高达2530万。糖尿病伴CKD会增加患者全因死亡风险（图1）。进一步分析发现，无论何种病因导致的CKD患者，肾功能下降均与心血管疾病（CVD）死亡风险呈正相关。

图1. 糖尿病伴CKD增加患者全因死亡风险

对于糖尿病患者而言，要想降低DKD发生风险，最重要的就是要进行多因素干预。Steno-2研究显示，多因素干预可使T2DM患者大量蛋白尿发生风险降低高达48%。综合治疗是硬道理。首先，要进行生活方式干预；其次，控制糖代谢紊乱、控制血压和调脂；最后，还要积极防治其他并发症等问题。正因如此，2019年《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》明确指出，DKD的防治应强调积极筛查、早期发现、合理干预；要重视对DKD危险因素（高血糖、高血压、肥胖）的干预，避免肾毒性食物及药物、急性肾损伤、蛋白摄入过多。良好的生活方式、有效的血糖及血压控制是防治DKD的关键。

合理控制蛋白摄入（约0.8 g/kg/d），限制盐的摄入（<6 g/d），要根据自身情况合理、规律运动，还要积极戒烟。

严格降糖治疗可延缓DKD发生和进展，所有DKD患者均应合理降糖。就降糖药物选择而言，需要注意的是，白蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌。此外，对于DKD患者比较安全的药物包括瑞格列奈、利格列汀、罗格列酮及胰岛素等。总的来说，传统降糖药物肾脏硬终点阳性证据缺失或极弱。新型降糖药SGLT2抑制剂具有降糖外的肾脏保护作用，若DKD患者二甲双胍治疗后不达标，则可优选SGLT2抑制剂。GLP-1受体激动剂也能改善DKD肾脏结局，但一般推荐用于CKD 1~3期患者，不建议ESRD患者使用。特别强调的是，胰岛素治疗时，DKD中晚期患者需求量会下降。

DKD患者应严格控制血压，一般目标值为130/80 mm Hg。降压药物推荐首选ACEI/ARB类药物，双倍剂量的ACEI/ARB具有更好的降尿蛋白作用，可能获益更多。但是，不推荐ACEI与ARB联合治疗，也不推荐ACEI/ARB用于DKD的一级预防。

鉴于CVD是DKD发生的主要原因，而血脂紊乱是CVD可控的重要危险因素，因此，对于DKD患者，纠正血脂代谢紊乱意义重大。对于非透析DKD患者，推荐将降低LDL-C作为调脂治疗的首要目标，首选他汀类药物治疗。一般来说，若DKD患者有ASCVD病史或eGFR<60 ml/min/1.73 m²，应将LDL-C控制在<1.8 mmol/L，其他患者应<2.6 mmol/L。

有研究显示CKD 3期即开始咨询肾脏专科可以显著降低诊疗费用、提升医疗质量、延缓透析时间。推荐将患者转诊至肾脏专科的时机为：（1）DKD进展至CKD 4~5期，考虑肾脏替代治疗；（2）出现CKD 3~5期相关的代谢紊乱，如贫血、难治性甲状旁腺功能亢进、难治性高血压等；（3）临床考虑NDKD，如eGFR短期内迅速下降、蛋白尿短期内迅速增加、肾脏影像学异常、合并难治性高血压等。

对糖尿病及DKD发病机制的认识有助于新的治疗药物的发现。目前来说，DKD的发病机制尚不完全清楚，可能是遗传因素、血流动力学异常、糖代谢异常、细胞因子和生长因子及其他因素等多因素共同作用的结果。近年来，人们一直没有停止DKD治疗药物的探索，研究探讨了内皮素受体拮抗剂、氧化应激抑制剂、维生素D受体激动剂、雷公藤多甙等多种药物的治疗价值。其中，最令人振奋的就是新型降糖药SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂。

近年来，EMPA-REG研究、CANVAS研究、CREDENCE研究、DECLARE研究等结果相继发布，纷纷表明具有独特肾脏排糖机制的SGLT2抑制剂具有肾脏保护作用，可实现心肾多重获益。GLP-1受体激动剂也可改善肾脏结局。上述新型降糖药心肾保护作用的发现，改变了糖尿病治疗指南，也让DKD治疗迈进了新时代。2018 ADA/EASD共识及2019 ADA指南均推荐CKD患者考虑使用有延缓肾衰或减少心血管事件风险的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，并将SGLT2抑制剂作为伴发CKD患者的优先降糖药物。2019 ESC/EASD糖尿病与CVD指南更是推荐SGLT2抑制剂应超越二甲双胍作为合并ASCVD或CKD高风险的T2DM患者的一线选择。2020年《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》也对上述新型降糖药物的心肾获益给予了充分肯定，并对T2DM患者降糖治疗及达标策略制定了相应的流程图（图2）。

图2. T2DM患者降糖治疗及达标策略流程图

DKD已成为我国CKD的首要病因，尿白蛋白和eGFR是临床诊断DKD的主要指标。DKD比较安全的降糖药物是瑞格列奈、利格列汀、罗格列酮和胰岛素等。ACEI/ARB是糖尿病伴蛋白尿治疗的首选药物，双倍剂量具有更好的降尿蛋白作用，不推荐常规ACEI与ARB联合治疗。对糖尿病及DKD发病机制的认识有助于新的治疗药物发现。GLP-1受体激动剂可改善肾脏结局，SGLT2抑制剂具有降糖外的肾脏保护作用，DKD降糖药应优选SGLT2抑制剂。新型降糖药心肾保护作用的发现，已改变了糖尿病治疗指南，让糖尿病肾病治疗进入新时代。