多囊卵巢综合征相关不孕治疗及生育保护共识（上）

制定者：

多囊卵巢综合征相关不孕治疗及生育保护共识专家组

中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组

出处：

生殖医学杂志.2020.29(7):843-851.

多囊卵巢综合征（PCOS）是以雄激素增多症、无排卵和多囊性卵巢形态为基本特征的综合征，但个体之间存在很大的程度差异，病因不清楚，容易合并月经紊乱、不孕、胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）和代谢紊乱性疾病，其心理特征和生活质量也容易受到影响[1-2]。

一、不排卵或稀发排卵

1.排卵障碍性异常子宫出血（AUB-O）：PCOS的月经常表现为周期不规律、月经稀发、量少或闭经，也可有经量过多及不可预测的经间期出血，可影响正常性生活。少数情况下，PCOS患者有规律月经周期，但因卵泡发育及成熟障碍而导致黄体功能异常。

2.不孕：PCOS是不孕症中无排卵的最常见原因。

3.子宫内膜增生、不典型增生及子宫内膜癌：PCOS患者由于长期无排卵或稀发排卵，子宫内膜受单一雌激素刺激而无孕激素拮抗，子宫内膜长期处于增生状态，甚至诱发癌变风险，PCOS患者子宫内膜癌风险增加2-6倍[4]。子宫内膜异常也影响胚胎着床。

二、自然流产风险增加

PCOS患者存在性激素紊乱、代谢失调、肥胖等病理变化，其中高黄体生成素、高雄激素、高胰岛素／IR、肥胖、泌乳素轻度升高，导致黄体功能不全和绒毛间隙血栓形成倾向等，被认为是PCOS自然流产率增高的高危因素。这些因素或独立或共同作用致使患者自然流产的发生。

1.高雄激素：高雄激素导致卵泡发育障碍、卵子质量下降、黄体功能不全、子宫内膜容受性异常等。

2.高胰岛素／IR：引起流产的作用机制可能与胰岛素引起血浆纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）升高、高同型半胱氨酸相关，而高PAI-1被认为与复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）密切相关；高胰岛素环境对卵母细胞和胚胎有着直接的损害。

3.肥胖：引起流产的可能机制为肥胖加重IR，影响卵母细胞和胚胎质量，从而导致正常受精率、临床妊娠率和活产率均显著降低，流产率显著升高。

4.黄体功能不全(Luteal Phase Deficiency，LPD）：PCOS患者因内分泌状态不平衡影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，排卵后黄体不能正常发育而产生黄体缺陷，导致妊娠后LPD，继而引发流产。

5.血栓形成倾向：研究发现患RSA的PCOS患者的易栓症发生率高达70.7%[6]，可增加妊娠的丢失，尤其是早孕期妊娠丢失。

三、肥胖对生育的影响

通常用体质量指数（BMI）作为衡量体内脂肪含量以及判断超重和肥胖的标准。我国将24kg／m2≤BMI＜28kg／m2定义为超重，BMI≥28kg/m2定义为肥胖[7]。肥胖可产生IR和高胰岛素血症，高雄激素血症和生殖内分泌的紊乱也较明显，且存在严重的脂代谢紊乱。

（一）孕前

肥胖对孕前的影响主要表现在以下几方面：

1.高胰岛素血症／IR：肥胖型PCOS患者存在IR、高胰岛素血症，通过影响下丘脑－垂体－卵巢轴的功能，干扰促性腺激素（LH、FSH）的分泌，并刺激卵巢和肾上腺产生雄激素，使肝脏合成分泌性激素结合球蛋白（SHBG）减少、血游离睾酮水平升高，影响卵泡发育及成熟障碍，导致无排卵性不孕[8]。

2.高雄激素：PCOS的高雄激素环境导致卵泡液中胰岛素样生长因子（IGF）-II水平降低，不能放大FSH诱导的雌二醇生成及颗粒细胞的增殖作用，进而影响优势卵泡形成，且会导致生长中的窦卵泡发育停滞而影响排卵。高雄激素刺激卵巢白膜胶原纤维增生，使白膜异常增厚，卵泡不易破裂，形成黄素化卵泡未破裂综合征（LUFS），增加不孕的几率[9]。

3.瘦素抵抗和高瘦素血症：肥胖型PCOS患者存在瘦素抵抗和高瘦素血症，瘦素可直接作用于垂体，抑制LH及FSH的分泌，从而影响卵泡内激素合成导致卵泡募集障碍、卵子质量下降；瘦素不但使卵泡发育至一定程度停滞，抑制卵泡进一步发育、排卵，导致生育能力降低；而且还可以促进脂肪合成、抑制脂肪分解，加重IR[10]。

（二）孕期

包括孕前肥胖以及妊娠期间孕妇体重增加过度所引起的肥胖。我国的推荐值为孕期增重＞15kg或孕期BMI增幅≥6kg／m2为孕期肥胖[11]。

POCS患者肥胖会引起流产率增加、活产率下降、妊娠合并症明显增加和不良的分娩结局。但引起自然流产的原因及机制尚不明确[11]。

PCOS肥胖患者存在妊娠合并症的高危因素，如妊娠期糖代谢异常和妊娠期高血压疾病（如子痫前期和妊娠期高血压）发生率明显增加。肥胖型PCOS患者脂肪堆积，导致内分泌代谢紊乱，且妊娠中晚期妇女体内抗胰岛素样物质增加，如胎盘泌乳素、雌激素、孕激素、胎盘胰岛素酶以及皮质醇等都具有拮抗胰岛素的作用。可使胰岛素敏感性下降、糖耐量降低，加重IR，最终导致胰岛β细胞失代偿，增加妊娠期糖尿病的发病风险[12]。超重或肥胖PCOS患者的胆固醇水平较高，沉积在血管壁而造成血管内皮损伤，从而导致动脉粥样硬化引起血压升高，发生妊娠期高血压疾病。由于妊娠期高血压疾病还会导致胎盘早剥、子宫收缩乏力、胎儿生长受限、胎儿窘迫的发病率上升，为发生早产的重要因素。

此外，妊娠期血栓性疾病公认的发病机制为血液高凝、血流淤滞及血管壁的损伤，PCOS肥胖可致血液粘稠度增高，肥胖孕妇在妊娠期和产后发生血栓性疾病的风险增加约1.4-5.3倍，值得重视[13]。

由于孕前肥胖或孕期超重的孕妇盆腔脂肪堆积、腹壁脂肪增厚，导致腹壁肌、肛提肌收缩力量减弱，分娩时宫缩乏力，容易出现产程延长、胎头下降延缓及阻滞，胎儿娩出困难、胎儿宫内窘迫，..助产的失败率增加[14]。

（三）对子代的影响

PCOS肥胖患者对子代的影响是多方面的。近期而言，肥胖孕妇的妊娠合并症易造成胎儿宫内缺氧，引发新生儿窒息、死胎、死产等，可直接影响新生儿生命健康。此外，肥胖孕妇的剖宫产率较体重正常孕妇相对升高，与..分娩相比，剖宫产的新生儿窒息风险有所增加。孕期肥胖也是发生巨大儿的重要因素，且随着巨大儿的发生率增加，新生儿的低血糖发生率也相应上升。孕前PCOS的超重和肥胖可引发新生儿先天出生缺陷风险明显增加，包括胎儿神经管畸形、脊柱裂、脑积水、心血管畸形、唇腭裂、肛门闭锁、脑积水、少肢畸形风险等。

远期来看，妊娠前超重和肥胖孕妇的子代，发生肥胖和代谢综合征的风险显著增加。此外，子代成年期心血管疾病、冠心病及2型糖尿病风险均增加；可能造成子代远期发生行为、认知及情感障碍的风险增加。情感问题、社交问题、心理障碍、注意力不集中或多动症、自闭症或发育迟缓的风险较妊娠前BMI正常孕妇的子代显著上升。

四、IR对生育的影响

IR指各种原因导致的胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出。人群中发生IR的概率约在10%-25%，而在PCOS患者，IR发生率高达50%-80%，使患者糖耐量降低、2型糖尿病及心血管疾病的风险增高[15-16]。

IR对生育的影响最主要体现在对卵泡发育的影响，其次对胚胎着床也存在不利影响，降低女性的生育力。高胰岛素血症可抑制肝脏合成SHBG，刺激卵巢及肾上腺分泌雄激素，使血循环中游离雄激素增多，导致卵泡的发育和成熟障碍，形成小卵泡及发育中的卵泡闭锁，而无排卵或稀发排卵；

另一方面增高的雄激素可在外周组织转变为雌酮，降低的SHBG也可使游离雌二醇水平相对增高，加之卵巢中的小卵泡分泌一定量的雌激素，形成高雌激素血症。高雌激素对下丘脑和垂体产生异常负反馈调节，导致LH持续增高但不能形成月经中期的LH峰，促使卵泡闭锁、无排卵。由于缺乏排卵后的孕激素拮抗，子宫内膜长期受雌激素影响，可表现为不同程度的增生性改变，包括不伴有不典型增生的子宫内膜增生和不典型子宫内膜增生，发生子宫内膜癌的危险增加，这种内膜异常也降低PCOS患者的生育力的生育力。

IR对生育的另一个重要影响就是促排卵效果降低。对于PCOS患者，采用克罗米芬促排卵是一线的治疗方案，但是合并IR的患者采用克罗米芬促排卵的有效性和成功率明显降低，容易出现克罗米芬抵抗。

IR不仅影响卵泡发育，还对早孕期胎盘滋养层细胞有直接的毒性作用。高胰岛素血症可增加滋养层细胞的DNA损伤，降低增殖活性，促进凋亡，因此IR对早期胚胎的发育也存在不利影响，导致流产风险增加。

五、不良心理对健康生育的影响

PCOS患者大多存在精神心理方面的问题，其中以抑郁、焦虑为主。PCOS患者中度／重度抑郁症状增加［OR=4.18，95%CI（2.68，6.52）］，但机制尚未完全阐明[17]。痤疮、多毛症、不孕症和BMI增加与PCOS患者的不良情绪和痛苦增加可能有关。其他潜在因素包括PCOS的慢性病程、复杂性和令人沮丧的治疗效果。

多毛严重影响PCOS患者的美观，常常感觉自卑，影响到患者性欲和生活质量，严重者甚至减少社交活动，继而导致心理疾病发生。除多毛外，痤疮会有损女性容貌，加重其精神压力，痤疮的严重程度与焦虑、抑郁及压力评分均呈正相关，同时痤疮带来的面部皮损会加重焦虑及抑郁情况，形成恶性循环。

PCOS不孕是影响女性心理健康的重要因素。在重视种族繁衍的文化里，不孕容易导致家庭和婚姻关系的紧张，引起婚姻关系的不稳定，从而导致离婚率增加。长期的抑郁焦虑状态同样会加重神经内分泌功能紊乱，降低受孕的几率。虽然大多数PCOS引起的不孕，通过促排卵治疗妊娠结果很好，但不良心理可能会降低促排卵和辅助生殖技术治疗后的妊娠成功率。

PCOS具有慢性疾病的特点，慢性疾病长期的不良心理情绪可加重患者的内分泌应激异常，病理生理及病理心理因素相互作用，加重患者的精神症状和躯体症状。焦虑和抑郁共病的患者与非共病患者相比病情更重、复发和自杀风险增加，PCOS患者下丘脑-垂体-肾上腺轴可能处于高敏状态，对精神压力引起的皮质醇分泌更敏感。而血循环皮质醇增高和IR密切相关，IR又是2型糖尿病发生的重要原因。

PCOS的女性患有更多的心理性性功能障碍，患病率从13.3%到62.5%不等[18-19]，性觉醒、润滑、满意度和..均受损。多毛、肥胖、月经不调和不孕等症状可能会导致PCOS女性身份丧失和缺乏吸引力的感觉，影响性行为，导致PCOS患者性生活满意度降低，性自我价值降低。

未完待续....明天接着看关于多囊的改善和助孕治疗又是怎么样的呢？

参加共识制定专家：

田秦杰（中国医学科学院北京协和医院），吴洁（南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院），徐丛剑、林金芳、孙晓溪、张炜、李昕（复旦大学附属妇产科医院），许良智（四川大学华西第二医院），舒宽勇（江西省妇幼保健院），罗颂平（广州中医药大学第一附属医院），连方（山东中医药大学），吕淑兰（西安交通大学第一附属医院），徐肖文（温州医科大学附属第二医院）。

审稿专家：

石玉华（山东大学附属生殖医院），徐仙（宁夏医科大学总医院生殖医学中心），赵军招（温州医科大学附属第二医院），李艳（太原市妇幼保健院），谭世桥（四川大学华西第二医院），林元（福建省妇幼保健院），邓姗（北京协和医院），王晓晔、王丽娜（北京大学第三医院），浦丹华（江苏省妇幼保健院），穆玉兰（山东省立医院），吴雪清（深圳大学总医院），芦莉（青海省妇幼保健院），刘明星（广州医科大学附属第三医院妇产科研究所），陈继明（南京医科大学附属常州第二人民医院），张江霖（湖南省妇幼保健院），吴晓虹（西安市妇幼保健院），余亚莉（陕西省西北妇女儿童医院），韩丽萍（郑州大学第一附属医院），谢晓英（赣南医学院第一附属医院），彭丹红（东南大学附属中大医院），高红菊（南通市妇幼保健院），朱爱珍（山西省运城市中心医院），肖仲清、汪利群（江西省妇幼保健院），金敏娟（湖州市妇幼保健 院），邵军晖（江西省新余市妇幼保健院），王红（北京家恩德运医院），刘艳杰（郑州大学第一附属医院），伍琼芳（江西省妇幼保健院），汤惠茹（北京大学深圳医院），熊秀梅（福建省妇幼保健院），朱维培（苏州大学附属第二医院（核工业总医院）），邢燕（江苏省妇幼保健院），王丽君（天津南开区天孕医院），谭容容（江苏省妇幼保健院），易翔（香港大学深圳医院），卢静（河北省邯郸市中心医院），谢华（吉林市中心医院）。

来源：蒲荷孕育

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