揭开13年黄疸神秘的面纱 | 病例分享

作者：周娟 邵岩 邵鸣 肖玉珍 山西省永济市肝胆胃病专科医院

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导读

黄疸是高胆红素血症的临床表现，即血中胆红素浓度升高使巩膜、皮肤、黏膜以及其他组织和体液发生黄染的现象。它是肝内外各种疾病所引起的胆红素代谢障碍的综合性病理过程。是临床常见的一个重要症状和体征，可由多种疾病所致，主要见于肝胆系疾病，亦可见某些急性传染病、代谢病、血液病、先天性疾病等。

今天的病例间断黄疸13年，是什么原因引起的呢？让我们跟随笔者，一探究竟！

患者屈某，男，21岁，陕西籍人。主因“间断目黄、皮肤黄染、尿黄13年，乏力、目黄、皮肤黄染、尿黄1周”于2018-08-10入住我院。现病史：13年前因“目黄、皮肤黄染、尿黄”于当地医院就诊，诊断为“黄疸型肝炎”，治疗后症状好转出院。此后多次因“肝功能异常”、“目黄、皮肤黄染、尿黄”于当地对症治疗，无皮肤瘙痒，未进一步明确诊断。TBil在80-90umol/L间波动，DBil在50-60umol/L间波动。入院1周前无明显诱因出现乏力、目黄、皮肤黄染、尿黄，呈进行性加重，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无寒战、发热等，无皮肤瘙痒，饮食基本正常，大便正常，睡眠尚可，为求进一步诊治，门诊以“黄疸原因待查”收入院。既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认其他传染病病史，否认外伤史，否认食物中毒史,否认药物过敏史。无输血史、献血史、手术史。个人史：生于本地，未到过疫区，无烟酒嗜好。家族史：其父亲因乙肝肝硬化合并肝癌于43岁去世；其姑姑、叔叔均有慢性乙型肝炎病史，目前抗病毒治疗中。

体格检查：全身皮肤黝黑，未见皮疹、肝掌、蜘蛛痣，巩膜轻度黄染，K-F环（－），双眼内眦无黄斑瘤。全身浅表淋巴结未触及肿大；心肺检查未见异常；腹软，无压痛及反跳痛，未见腹壁静脉曲张；肝、脾肋下未触及，移动性浊音（-）。双下肢无水肿；四肢肌力及肌张力均正常，生理反射正常，病理反射未引出。

辅助检查：肝功能：TB：96.4umol/L，DB：58.5umol/L，IB：37.9umol/L，ALT：23U/L，AST：21U/L，ALP：74U/L，GGT：23U/L，ChE：9163.6U/L，Alb：44.2g/L;血常规：WBC：5.42x10⁹/L，RBC：4.98x10¹²/L，HGB：159g/L，PLT：249x10⁹/L。网织红细胞计数：正常。Coombs、Ham试验：均阴性。凝血系列、肾功能、血脂、电解质、血糖：正常；甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎标志物：均阴性；抗-HIV：阴性，RPR：阴性；铜蓝蛋白、铁蛋白、转铁蛋白饱和度：正常；自身免疫性肝病抗体：均阴性。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA：正常。EB病毒：阴性。巨细胞病毒：阴性。甲状腺功能：正常。肝纤维化系列：HA：106.0ng/ml，CG：8.0ug/ml，余正常。尿11项：尿胆原：1+，余（－）。心电图：正常心电图。胸片：两肺心膈未见异常。腹部彩超示：肝实质光点略增粗。

肝穿刺就是肝脏组织活检，对疑难肝病的诊断有可靠的实用价值。肝穿刺已成为简便、安全、有效的肝病诊断方法之一，可鉴别黄疸的性质和原因、查找肝损伤的原因。

患者于2018-08-15行肝穿刺病理组织检查：穿出肝组织2条（黑色，长度均为2cm，如下图），标本送中日友好医院病理科。

肝穿刺病理镜下检查：切片内共见20个中小汇管区，间质炎症轻，部分间质内少数单个核细胞浸润；小叶内肝板排列整齐，3带及部分2带肝细胞内可见棕..粗大色素颗粒，高倍镜下1带肝细胞内亦可见少数细小颗粒。中央静脉周围偶见1-2个蜡质样细胞，未见明显炎症。病理诊断：（肝穿）Dubin-Johnson综合征。

2018-09-29于复旦大学附属儿科医院行肝病panel测序，测序数据中检测到ABCC2基因的上述两个杂合变异，ABCC2基因的致病变异会导致Dubin-Johnson综合征，呈常染色体隐性遗传。结合患者的病史、肝穿刺结果、基因检测等检查，符合Dubin-Johnson综合征。

诊断：Dubin-Johnson综合征。

此患者给予保肝、退黄等治疗后，胆红素呈下降趋势，患者乏力、目黄、尿黄等症状明显减轻，患者出院。

Dubin-Johnson综合征是一种少见的慢性持续性或间歇性黄疸为临床特点的常染色体隐性遗传病，常见于青少年和幼年，亦可至中老年才被发现，可有阳性家族史；因为ABCC2/MRP₂（10q24）基因缺陷，导致转运蛋白功能改变，进而丧失对非胆汁酸有机阴离子的转运功能，对结合胆红素在肝细胞运转及向毛细胆管内的分泌、排泄功能障碍，使其不能正常排入胆汁，结合胆红素反流入血，从而导致血循环中结合胆红素增高。肝脏表现为“黑肝”，组织学可见于肝小叶中央肝细胞溶酶体内棕褐..素颗粒沉着。

MRP₂是结合胆红素、谷胱甘肽、白三烯等二价有机阴离子排泄的主要载体蛋白，通过耗能过程主动地向细胞外转运底物。位于10q24的ABCC2基因突变使MRP₂表达缺失，底物诱导的ATP酶水解，导致精氨酸/色氨酸突变，从而引起慢性胆汁淤积。

肝组织病理诊断为金标准：1.肉眼观：肝脏外观呈黑褐色或墨绿色，肝穿刺活检时，肝组织常呈黑褐色或墨绿色线条样组织。2.光镜下：肝细胞内可见一种特异性棕..素存在，呈颗粒状，大小不一致。3.电镜下：肝细胞基质和溶酶体内含有大量色素颗粒，颗粒中高电子致密区明显大于透亮区。4.免疫组化：MRP₂表达缺失。5.基因检测有助于确诊，进行有针对性的分子基因检测，有助于最终确诊。6.BSP潴留试验、口服或静脉碘造影胆囊显影、尿粪卟啉测定等辅助诊断。

DJS是一种良性病变，一般无需特殊治疗，预后较好，但肝细胞内色素长期沉积会造成肝内微细胆管破裂，引起肝细胞变性，甚至坏死，以及纤维组织增生、假小叶形成等一系列病理变化。肝损害严重或胆红素明显升高时可使用苯巴比妥（60mg、tid）口服，能促进肝细胞葡萄糖醛酸转换酶的生成，增强葡萄糖醛酸结合血中胆红素的能力，有助于胆红素的降低；或输注还原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝药物，利于胆红素的下降。

疲劳、情绪波动、受惊、手术、放射、妊娠、饮酒等因素可导致疾病的加重或加重肝损害；ABCC2基因与药物代谢、药物毒性密切相关，确诊该病的患者在使用抗生素、抗肿瘤药物、降脂药物时应谨慎，以免加重肝损害。

患者出院后精神、饮食正常，无不适，总胆红素波动在40-50 umol/L，现已参加工作，继续随访观察。

1.遗传代谢性肝病是基因缺陷而导致代谢异常的一大类疾病，有家族聚集特点，相对少见性和症状的非特异性为临床早期诊断和治疗造成一定的困难，及时行肝穿刺、基因测序等检查，肝穿刺活组织检查有助于排除肝损害的病因，是诊断该病的金标准。所以临床上遇到各种遗传代谢性肝病仍不容忽视，尤其是有些疾病早期发现、及时诊断、及时干预避免严重的不良结局。

2.临床上对于青少年、幼年起病、持续至成年或成年发病的持续性或间歇性的皮肤、巩膜黄染、尿黄，肝功能提示DBil升高为主，在排除其他引起肝损伤的因素外，应高度怀疑本病。本病可有阳性家族史，家族史对于本病有提示作用，但不能因无家族史而轻易排除该病的诊断。

3.基因诊断在遗传代谢性肝病诊断中发挥重要作用，目前二代测序技术已经在临床中得到推广，不明原因黄疸患者进行基因检测有助于疾病的尽早确诊，突变基因的检测及其家系的检测在此类疾病的诊断中起决定性价值越来越受到临床的重视。