2021 ASCO GI | 胃食管癌领域重磅研究盘点

背景：JACCRO GC-07是一项随机对照试验，旨在探索Ⅲ期胃癌患者D2根除术后应用应用多西他赛+S-1对比S-1单药的疗效。第二次中期分析证明，与S-1单药相比，S-1联合多西他赛可显著改善无复发生存（RFS）。根据独立数据和安全性监测..的建议终止了该研究，并在2018年ASCO上报告了结果，同时发表在Journal of Clinical Oncology (Yoshida K et al. 2019; 37:1296-1304)。由于已完成入组3年，因此根据患者的更新信息进行预先计划的分析。

方法：Ⅲ期胃癌患者D2根除术后随机接受S-1联合多西他赛（S-1：80-120mg，d1-d14，休息7d后，S-1同样剂量，多西他赛：40mg/m2，d1，q3w，6个周期，然后，S-1：80-120mg，d1-d28，q42d，4个周期）或S-1单药治疗（S-1：80-120mg，d1-d28，q42d，8个周期）。根据机构、胃癌分期（IIIA、IIIB或IIIC）和组织学类型（分化或未分化）等参数利用中央随机化系统进行分层区组随机。需1100例样本量检测3年RFS增加7%。主要研究终点为3年RFS，次要研究终点总生存（OS）、治疗失败时间（TTF）和安全性。

结果：本次研究分析发现，在42.5个月的中位随访期内，912例患者中有400例患者复发，324例患者死亡。S-1联合多西他赛组的3年RFS为67.7%，显著优于S-1单药组的57.4%（HR 0.715，95%CI：0.587-0.871，p=0.0008）；S-1联合多西他赛组的3年OS为77.7%，S-1单药组为71.2%（HR 0.742，95%CI：0.596-0.925，p=0.0076），证实了S-1联合多西他赛对患者生存具有显著的改善作用。

结论：对于接受D2根除术而未接受新辅助化疗的Ⅲ期胃癌患者，建议使用S-1 + 多西他赛进行辅助治疗。

背景：Bemarituzumab是一种首创的选择性结合FGFR2b的人源化IgG1单克隆抗体，抑制配体结合并介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。Ⅰ期研究证实，bemarituzumab单药在实体瘤中无剂量限制性毒性且对于难治性FGFR2b+胃癌患者的客观缓解率（ORR）为18%。

方法：FIGHT研究（NCT03343301）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验。研究纳入了不可切除的非HER2+且FGFR2b过表达（免疫组织化学确认）或FGFR2扩增（循环肿瘤DNA检测）的局部晚期或转移性胃癌患者。患者接受mFOLFOX6治疗，并以1:1的比例随机分配至Bemarituzumab 15 mg/kg组或安慰剂组，每2周一个周期，第8天再给予一次7.5 mg/kgBemarituzumab或安慰剂治疗。主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)，关键次要终点包括OS、ORR和不良事件（AEs）发生率。

结果：在910例接受一线治疗的胃癌患者中，275例(30%)为FGFR2b +。在接受随机分组的155例患者中，77例接受bemarituzumab + mFOLFOX6，78例接受安慰剂 + mFOLFOX6，149例接受IHC检测为FGFR2b+，26例接受ctDNA检测为FGFR2b+。

结果显示，bemarituzumab组 vs. 安慰剂组的中位PFS分别为9.5个月 vs. 7.4个月（HR，0.68；95%CI，0.44-1.04；p=0.07），到达了主要研究终点。

研究同时达到次要终点OS，bemarituzumab组的OS尚未达到，而安慰剂组的OS为12.9个月(HR，0.58，95%CI，0.35-0.95；p=0.03)。在可评估疗效的患者中，ORR从40%（安慰剂组）提高到了53%（Bemarituzumab组）。随着肿瘤细胞FGFR2b表达水平的增稿，在3个终点PFS、OS、ORR中均观察到疗效的改善。

Bemarituzumab组3级及以上AEs发生率高于安慰剂组（83% vs 74.0%）,此外，Bemarituzumab组角膜炎和口腔炎的发生率更高， 但是Bemarituzumab组未报告视网膜脱离或高磷血症。

结论：大约30％的非HER2阳性晚期胃癌患者存在FGFR2b过表达。这项随机、安慰剂对照、双盲、Ⅱ期研究达到所有3个主要终点，且均具有预先指定的统计学意义。这为进一步开展前瞻性随机Ⅲ期研究打下了基础，也为扩大bemarituzumab在更多FGFR2b+癌症类型中的治疗潜力提供了支持。

背景：纳武利尤单抗单药在既往接受过治疗的胃癌患者中显示出了生存获益。但是约60%的晚期患者对纳武利尤单抗无反应，因此亟需探索潜在的疗效预测标志物。已有研究显示，在多个瘤种中，抗PD-1单抗的疗效与肠道菌群的组成相关，但在胃癌中目前了解甚少。因此，研究者开展了这项研究，旨在探索肠道菌群基因组通路是否能够成为纳武利尤单抗治疗晚期胃癌患者的预测因子。

方法：这项观察/转化研究（DELIVER试验：UMIN000030850）纳入了501例接受纳武利尤单抗单药治疗的晚期胃癌患者，纳武利尤单抗治疗前采集了粪便样本以检测肠道菌群。主要终点为肠道菌群组中的基因组通路与纳武利尤单抗疗效之间的关系，并且无论首次评价时是否出现疾病进展(PD)。次要终点包括菌群组标志物与临床疗效的关系。

结果：该研究将患者分为训练队列和验证队列，训练队列中PD为62.2%(95%CI 54.7-69.3)，验证队列中PD为53.2%(95%CI 47.0-59.4)。与PD患者相比，在非PD患者中观察到微生物菌群更为多样化。尽管在Bonferroni方法下分析主要终点未发现PD组和非PD组之间有显著统计学差异的通路，但是我们仍然发现在训练队列(p=0.057)和验证队列(p=0.014)中，细菌侵袭上皮细胞通路(KEGG通路)与纳武利尤单抗的临床疗效相关。在首次评价纳武利尤单抗治疗时发现该通路上调与PD相关。对两个队列的菌属探索性分析显示，Odoribacter和Veillonella属与纳武利尤单抗的疗效相关。

结论：转化研究首次表明，肠道菌群中，上皮细胞通路的细菌侵袭可能成为纳武利尤单抗治疗晚期胃癌的潜在疗效预测标志物。此外，研究还发现胃癌特异性肠道菌群可以预测免疫检查点抑制剂的疗效。

背景：JCOG1109研究是一项于2012年开始的三臂Ⅲ期临床试验。研究目的是证实对于cⅠB、Ⅱ、Ⅲ期（除T4外）的食管鳞癌患者，作为新辅助治疗，多西他赛+顺铂+5-FU（DCF）优于顺铂+5-FU，以及顺铂+ 5-FU方案同步放疗（CF-RT，41.4 Gy）优于顺铂+ 5-FU。计划于2023年进行主要研究终点分析。本研究旨在评估新辅助治疗对围手术期并发症的影响以及三组新辅助治疗后围手术期并发症的危险因素。

方法：潜在可切除的晚期胸段食管癌患者，被随机分配接受三种术前治疗，随后接受开放或胸腔镜食管切除术联合局部淋巴结清扫术。收集患者的临床数据、手术结果和围术期并发症，研究对比CF组患者，接受DCF和CF-RT患者的围手术期并发症。通过单因素和多因素分析，探索围手术期并发症的危险因素。

结果：2012年12月至2018年7月期间，601例患者接受了随机治疗方案（CF/DCF/CF-RT；199/202/200）。在589例可评估的患者当中，546例患者接受了手术（CF/DCF/CF-RT组分别为185/183/178）。两组之间的患者特征没有差异。接受CF-RT治疗的患者中位淋巴结清扫的数量显著低于接受CF的患者，分别为49例 vs. 58例（P<0.0001）。接受DCF治疗的患者的2级围手术期并发症发生率低于接受CF的患者，为44.8% vs. 56.2%（P=0.036）。接受CF-RT患者的2级乳糜胸发生率高于接受CF患者，为5.1% vs. 1.1%（P=0.032）。接受DCF和CF-RT患者的再次手术和院内死亡发生率与接受CF患者无差异。多变量分析显示，手术时间和开放性食管切除术与2级围手术期并发症增加独立相关。CF-RT与≥2级乳糜胸发生率增加相关（相对风险4.84；P=0.043）。

结论：与标准术前CF方案相比，术前DCF和CF-RT方案不会增加围手术期并发症和死亡风险，但CF-RT会增加晚期胸段食管癌食管切除术后乳糜胸的风险。

背景：对于人表皮生长因子受体2（HER2）过表达的GEA患者，曲妥珠单抗联合化疗是唯一获批使用的抗HER2靶向治疗药物，然而患者进展后的治疗选择有限。Zanidatamab是一种靶向HER2双特异性抗体，能同时结合2个不重叠的HER2表位，即双互补位结合。Zanidatamab已在多种表达HER2的的肿瘤类型中表现出持久的抗肿瘤活性以及良好的耐受性。

方法：这项I期研究（NCT02892123）由3部分组成，研究纳入了通过免疫组织化学（IHC）3+或IHC 2+确认的具有HER2表达的GEA患者，标准治疗后疾病进展以及根据RECIST 1.1（仅第2部分要求）具有可测量的病灶。患者接受zanidatamab（10 mg / kg QW，20 mg / kg Q2W或30 mg / kg Q3W）单药治疗（第1和第2部分；QW或Q2W）或联合化疗（第3部分；Q2W或Q3W）。

结果：第1部分和第2部分，36名GEA患者接受了zanidatamab治疗（QW [n = 5]；Q2W [n = 31]）。第3部分中，26名GEA患者接受了zanidatamab联合化疗（zanidatamab Q2W +紫杉醇[n =11]或卡培他滨[n = 6]；zanidatamab Q3W + 卡培他滨 [n = 9]）。

最常见（发生率= 20％）的zanidatamab相关AEs主要包括出现在第1部分和第2部分的腹泻（44％）和输液相关反应（36％）（除1次3级腹泻事件外，均为1/2级）；出现在第3部分的腹泻（58％）和疲劳（27％）（除1次3级疲劳事件外，均为1/2级）。

结论：Zanidatamab单药或联合化疗用于既往接受过其他治疗的GEA患者具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。

背景：在RTOG 85-01研究中，接受同步放化疗（CRT）治疗的局部晚期食管癌和胃食管连接部癌(GEJ)患者的中位OS为14个月，五年OS为27％，如何延长这类患者的生存期一直是临床医生关注的问题。节律性化疗（metronomic chemotherapy）是紧密、规律地给予相对低剂量的细胞毒类药物，这项研究评估了CRT后添加口服节律性化疗（OMC）的疗效和安全性。

方法：研究纳入了过去12周内完成了根治性CRT的食管癌和胃食管连接部鳞癌患者， ECOG PS为 0-2，无临床或放射学疾病进展。根据患者CRT后是否接受诱导化疗进行分层，然后以1：1的比例随机分配接受OMC（塞来昔布200 mg，每天两次，甲氨蝶呤15 mg / m² 每周一次），持续12个月或观察。II期部分的主要研究终点是PFS，次要终点是OS和毒性。

结果：2016年1月至2019年12月，研究共入组151例患者，其中OMC组75例，观察组76例。中位年龄57岁，男性占59％。79％的患者肿瘤起源于食管上段，中位肿瘤长度为6 cm。14％的患者接受了诱导化疗。91％的患者每周放疗的同时接受紫杉醇和卡铂治疗。

CRT开始后中位第11周开始OMC（IQR，9-12）。27例（17.9％）患者（OMC组18例，观察组9例，P ＝ 0.071）出现3级及以上AEs（无论是否与研究干预相关）。OMC组疾病进展或死亡的中位时间为23个月（95％CI，7.9-38.1），而在观察组中未达到（HR，1.33，95％CI，0.83-2.14；P ＝ 0.23）。

两组的1年PFS均为67％；OMC组2年PFS为48％，观察组为61％。

OMC组的中位OS为36个月（95％CI，17.9-54），观察组未达到（HR，1.75；95％CI，1.02-2.99；P=0.037）。OMC组1年OS为74.7％，观察组1年OS为88％。OMC组2年OS为53.9％，观察组为75％。

结论：在局部晚期食管癌或GEJ鳞癌患者中，根治性CRT后的辅助口服节律化疗不能改善预后。

背景：对于胃癌（GC）合并腹膜转移（PM）的患者，在紫杉烷/氟尿嘧啶的全身化疗方案中添加腹膜内（IP）紫杉醇（PTX）已显示出令人鼓舞的疗效。但是，尚未与转移性胃癌的标准方案——铂/氟尿嘧啶联合进行研究，因此在GCPM患者中开展了这项前瞻性II期临床试验。

方法：研究共招募了44例GCPM患者，接受IP PTX（在第1,8天，剂量为40mg / m 2），口服卡培他滨（1000mg / m²，每天两次，第1-14天），静脉注射奥沙利铂（100mg / m² 第1天），21天为1周期（IP组）。如果GCPM患者化疗后反应良好，连续2次腹水细胞学检查阴性，手术期间无腹膜外转移且无腹膜疾病，则有资格进行根治性胃切除术。主要终点为OS，次要终点为PFS和安全性。 研究者还将该试验的结果与39例GCPM患者的回顾性队列进行了比较，他们仅接受了包含铂类/氟尿嘧啶的系统化疗（SC组）。

结果：

• IP组和SC组的中位OS分别为14.6个月和10.6个月（HR 0.44；95％CI，0.26-0.74；P = 0.002）。

• IP组的1年OS为67.8％，SC组为32.3％（p <0.001）。

• IP组和SC组的中位PFS分别为9.5个月和4.4个月（HR 0.39；95％CI，0.25-0.66；P <0.001）。

• 与IP组相比，SC组患者更年轻（IP vs. SC，61 vs. 56岁，p = 0.021），并且基线状态更好（ECOG 0，IP vs. SC，47.7％vs. 76.9％，p = 0.007）。

• IP组有36.1％（13/36）的患者进行了转化手术，中位OS为24.2个月（95％CI 13.1 – 35.3），1年OS为84.6％。

• 9％（4/44）的患者发生了伤口相关并发症，需要移植或重新处理。

结论：IP PTX联合XELOX方案对于GCPM患者是一种有潜力的治疗选择。对于反应良好的患者，转换手术是可行的，并且效果良好。