抗疫攻坚战中，降糖治疗的表现力盘点

二甲双胍：经典，再现精彩

二甲双胍自1957年以“噬糖者（Glocophage）”寓意在临床应用以来，已作为糖尿病治疗基石多年，已然是降糖界的经典治疗药物。近年来，除了降糖之外，关于二甲双胍心血管获益、改善认知、抗癌等降糖外获益更是使此类药物频频获得广泛关注。如今，随着疫情持续和临床数据积累，二甲双胍对于新冠肺炎合并T2DM患者的潜在作用也开始受到关注。

2020年6月，武汉研究团队一项关于二甲双胍与新冠肺炎的回顾性研究发表于Am J Trop Med Hyg杂志^[1]，纳入283例糖尿病合并新冠肺炎患者，其中104例使用二甲双胍单药或联合治疗≥3天，179例使用非二甲双胍降糖治疗。结果显示，在主要终点院内死亡率方面，与非二甲双胍治疗相比，二甲双胍治疗者的死亡率明显降低（12.3% vs 2.9%，P=0.01）。

而后，一项纳入6256例新冠肺炎住院患者的美国回顾性研究同样显示，在女性新冠肺炎患者中，与非二甲双胍组相比，二甲双胍治疗与住院期间死亡率降低相关（OR=0.792，95%CI：0.640~0.979）^[2]。最新发表在Front. Endocrinol杂志的美国回顾性研究针对在阿拉巴马大学伯明翰医院接受新冠肺炎检测的25 326例患者数据分析发现，调整其他协变量后，年龄、性别和二甲双胍的使用成为影响新冠肺炎相关死亡率的独立因素。与非二甲双胍使用相比，使用二甲双胍者死亡率显著降低（OR=0.33，P=0.021）^[3]。

此外，两项分别纳入5项研究的Meta分析结果均提示，新冠肺炎患者使用二甲双胍与死亡率降低相关，RR值分别为0.54（95%CI：0.32~0.90，P=0.02）和0.62（95%CI：0.43~0.89）（图1、2）^[4,5]。

图2. Meta分析2（n=8121）：新冠肺炎合并糖尿病住院患者入院前服用或不服用二甲双胍的死亡风险

以上研究结果均提示，虽然糖尿病是新冠肺炎相关死亡率的独立危险因素，但服用二甲双胍与患者死亡率降低相关。虽然目前关于这一结果的机制并不明确，但学术界普遍认为二甲双胍改善新冠肺炎预后可能的作用机制仍与二甲双胍抗感染作用有关^[6]（图3）。

图3. 二甲双胍改善新冠肺炎预后的可能机制

由此可见，无论是临床研究结果，还是目前对于合并新冠肺炎的糖尿病患者管理建议^[7]均支持，如无禁忌（如存在严重感染合并低氧状态），既往使用二甲双胍的患者在感染新冠肺炎后应继续使用二甲双胍治疗。

SGLT2i & DPP4i：新秀，充满潜力

对于其他种类降糖药物，目前关于新冠肺炎的临床研究相对较少，仅限于SGLT2抑制剂（SGLT2i）、DPP-4抑制剂（DPP4i）能否改善新冠肺炎预后的机制探讨。其中，作为目前指南推荐的在合并心肾疾病或高危风险T2DM中的标准治疗药物SGLT2i，目前没有SGLT2i在新冠肺炎中直接作用机制的研究结果，但结合既往研究，学者们推测此类药物在新冠肺炎抗感染中可能存在的作用机制包括：①对基础疾病的改善^[8]：血糖控制、心血管保护等；②肺保护作用^[9]：如离体研究发现卡格列净以剂量依赖性方式舒张小鼠肺动脉，其他动物研究显示SGLT2i减少肺小动脉肌化；③降低乳酸水平^[10]；④抑制钠氢交换（NHE）^[10]；⑤减少促炎性细胞因子分泌^[8]。当然，关于SGLT2i是否改善T2DM合并新冠肺炎患者预后，还需更多临床研究进一步证实。目前已知DPP-4为新冠病毒结合的受体，病毒可与膜锚定的DPP-4结合而感染宿主细胞。因此，有学者提出假设^[11]认为：降糖药物DPP4i可与DPP-4结合，使得后者成为游离状态的可溶性DPP-4，从而使新冠病毒无法通过细胞膜进入细胞内，因而避免感染过程。但同样地，仍需更多设计良好的高质量临床研究验证以上假设。

对于其他降糖方案，糖尿病合并新冠肺炎患者在炎症反应峰值时胰岛素需要量较高，噻唑烷二酮在机制上可能通过上调ACE2的作用对肺损伤有一定的保护作用^[12]，理论上GLP-1受体激动剂和胰岛素有协同降糖作用和潜在抗炎作用^[13]。

小结

疫情发生以来，我们已逐渐习惯于新常态时代。今天，当我们回顾过去一年降糖治疗与新冠肺炎的相关研究之后，再次看到了老药二甲双胍的魅力。这个有着六十余年临床应用经验的经典药物，见证了降糖治疗的更新迭代。如今，站在疫情新常态时代，它仍然带给我们更多无限的可能与价值！

（来源：《国际糖尿病》编辑部）