时间窗内进行卒中溶栓治疗，为何症状却逐渐进展？

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作者：李琳老师

言语不清伴肢体无力189分钟，加重69分钟

王某，男，65岁，退休，以“言语不清伴肢体无力189分钟，加重69分钟”于201x.07.18入院。

现病史：189分钟前患者无明显诱因出现言语不清，伴口角流涎，右侧肢体无力，行走时向右侧歪斜，无头晕、头痛、呕吐、肢体抽搐、意识障碍、尿便失禁等，约数分钟后右侧肢体无力缓解，患者及家属拒绝跟随120救护车入院；约69分钟前患者再次出现右侧肢体无力，搀扶下可以行走，上肢可抬举，为求进一步诊治，家人再次急呼120来我院，以“脑梗死”收入我科。发病来，意识清醒，精神差，未进食，大小便未排，体重未见明显异常。

既往史：2014、2016年曾患“脑梗死”，未遗留后遗症，平时服用“阿司匹林”治疗，否认冠心病、高血压病、糖尿病、高脂血症等病史，否认食物药物过敏史。

体格检查：

T:36.5，P:78次/分，R:14次/分，BP:161/92 mmHg（左）BP:176/96 mmHg（右），心肺腹检查未见明显异常。神经系统查体：意识清醒，不完全Broca失语，人物定向力、地点定向力、时间定向力、计算力正常，左利手；双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌居中，咽反射存在；四肢肌张力正常，左侧肢肌力Ⅴ级,右侧上肢肌力IⅤ级,右侧下肢肌力Ⅴ级，双侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准；双侧肢体深浅感觉查体无明显异常；四肢腱反射存在（++），双侧Babinski(-)，双侧Chaddock(-)，脑膜刺激征(-)。NIHSS评分3分，洼田饮水试验1级，MRS评分0分。

影像学检查：CT（07.18）：未见明显异常。

定位诊断？

➤ Broca失语——优势半球额下回?

➤ 右侧鼻唇沟稍浅——左侧皮质脑干束？

➤ 右侧肢体肌力Ⅴ-级——左侧皮质脊髓束？

➤ 综合定位为--左侧大脑中动脉系统？

定性诊断？

➤ 老年男性，老年男性，本次发现有高血压、高血糖情况——血管动脉粥样硬化危险因素；

➤ 急性起病，言语不清、右侧肢体无力症状持续——急性脑血管病？

➤ 头颅CT检查未见出血性病变——影像学证据提示缺血性病变。

综合定性--缺血性脑血管病。

入院诊断：1.脑梗死  小动脉闭塞型（TOAST）？2.高血压2级 极高危3.2型糖尿病？

治疗计划：发现症状（16：00）距入我科（19:09）189min,无溶栓禁忌症,患者知情同意;19:40给予阿替普酶针50mg（61Kg）静脉溶栓治疗，DNT31min。溶栓后NIHSS评分4分。溶栓同时查头颅磁共振。

头颅MRI提示（0718）：左侧基底节区急性期脑梗死；双侧颈内动脉C4-C7管腔粗细不均；双侧大脑中动脉M1,M2段管腔多发纤细；双侧大脑前动脉A1,A2段管腔粗细不均；双侧大脑后动脉P1,P2段管腔多发纤细，右侧P3段管腔局部显影浅淡。

实验室及其他检查：血常规：血小板168x109/L;血脂：LDL-C3.88mmol/L;凝血功能：D-二聚体：1.05pg/lL；Hb1C:8.1%；免疫、血管炎、甲状腺功能及肿瘤标记物检查等正常范围。

超声学检查：心脏彩超：左室稍大，二、三尖瓣少量反流，左室舒张功能减低，左室收缩功能正常。颈部血管彩超：左侧颈内动脉起始部斑块形成伴狭窄；双侧椎动脉舒张期血流频谱减低，右侧锁骨下动脉局部斑块形成。

治疗后，症状进展.....

第二天晨查房时发现患者言语障碍较前加重，声音含糊不清，右侧肢体无力较前无明显加重。神经系统查体：意识清醒，中度Broca失语，高级智能检查配合不佳；右侧鼻唇沟稍浅，伸舌不充分，右侧肌张力偏高，右上肢肌力Ⅱ+级，右下肢肌力Ⅲ+级，左侧肢体肌力Ⅴ级；右侧指鼻及跟膝胫试验不配合，右侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。NIHSS评分8分，洼田饮水试验3级。紧急再次复查头颅MRI。

头颅MRI提示（07.20）：左侧基底节区亚急性期脑梗死，较前扩大。

诊疗计划（07.20）：

➤ 改善循环：丁苯酞注射液100ml ivgtt q12h，

➤ 抗血小板聚集：替罗非班注射液12.5mg+0.9%氯化钠注射液200ml，先团注8ml,剩余以6-8ml/h静脉泵入,持续24h，

➤ 稳定斑块：瑞舒伐他汀钙片 20mg po qn，对症治疗。

出院情况（07.28）：

患者轻度言语障碍，右侧肢体力稍弱。神经系统查体：意识清醒，不完全Broca失语，高级智能检查正常；右侧鼻唇沟稍浅，右侧肌张力偏高，右上肢肌力IV+级，右下肢肌力V级，左侧肢体肌力Ⅴ级,双侧指鼻及跟膝胫试验稳准；右侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。NIHSS评分2分，洼田饮水试验1级。

那么问题来了，ONT（发病到治疗时间）≤4.5h, 采取了静脉溶栓治疗，无大血管病变，为什么症状会持续进展？

何为进展性脑卒中？

进展性卒中（Progressive infarction）是指缺血性卒中发病后6h至1周内虽经积极干预，但神经功能缺损症状和体征仍然逐渐进展或呈阶梯式加重。早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）为卒中发病后48h或72h内病情继续进展且美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分增加≥4分。进展性运动功能缺损（progessive motor deficits，PMD）为卒中发病后5d内NIHSS运动项目评分增加≥2分且持续至少24h。

进展性脑梗死(PCI)占脑梗死病例的26%-43%，与高死亡率和高致残率有关。PCI的发病机制复杂，它与血栓的扩大和再生、脑灌注减少以及无法在缺血区域迅速建立充分的侧支循环有关。此外，还有脑水肿和再灌注损伤等过程。PCI一般表现为脑梗死，在常规治疗后7天内原发性神经系统症状和体征继续恶化。此外，目前的PCI治疗与预后不良有关。PCI的生理病理机制与血栓的扩大、侧支循环血管阻塞、兴奋性氨基酸的释放、脑组织灌注减少、线粒体损伤、自由基的产生、细胞内钙超载、脑细胞水肿、细胞凋亡等作用有关[1]。

既往一项研究表明，年龄、卒中家族史、吸烟史、入院时高血压、入院时高血糖、发热与东北地区汉族进展性缺血性卒中相关。进一步研究证实5年以上的高血压病史是进展性脑梗死的重要危险因素。入院后16小时至5天收缩压升高和昼夜节律血压异常均与病情进展有关。高血糖本身可能导致神经毒性和诱导促凝状态。另一项研究发现，早期颅脑CT上皮层和皮质下分布的局灶性低密度和脑肿胀与脑卒中后2-4天内神经系统状况恶化有关[2]。

进展性卒中的相关因素

1. 梗死部位                                                                                                                                                                                      

研究显示，皮质下梗死患者呈进展性卒中的比例更高。研究显示，运动功能缺损恶化更常见于皮质下梗死，尤其是纹状体内囊梗死，并认为深穿支动脉闭塞是PMD的主要原因。

（1）侧脑室周围放射冠部位的腔隙性梗死，由于其主要由大脑中动脉的深穿支动脉供血，侧支循环很少或完全缺如，一旦因动脉粥样硬化闭塞或小栓子栓塞，极易导致病变范围扩大而呈现病情恶化。

（2）放射冠的后部型腔隙性梗死是PMD的独立预测因素，其机制推测为后部型梗死易累及皮质脊髓束，因而出现运动功能缺损症状进展。

（3）后外侧纹状体梗死是进展性卒中的重要预测因素，该部位邻近皮质脊髓束，均由豆纹动脉供血，由于缺乏侧支血管易出现缺血性损伤，因而发生神经功能恶化。

（4）分水岭梗死往往预示着END的发生，尤其是内分水岭梗死。后者多表现为多发性梗死，且通常伴有严重的大动脉狭窄，血流动力学障碍可能是其最主要的发病机制。分水岭梗死的病理生理学机制仍存在争议，但一般认为低灌注与微栓子共同导致了分水岭梗死，低灌注导致的微栓子清除障碍在分水岭区更为多见，易出现卒中进展。

2. 梗死大小  

多数研究显示进展性卒中的发生与梗死大小相关，且梗死体积多有不同程度的扩大。

Moon等利用DWI研究发现，纹状体内囊梗死患者早期运动功能缺损进展主要与初始病灶大小有关，多因素logistic分析显示，梗死直径≥15mm是PMD的独立预测因素。

Takase等研究发现，豆纹动脉供血区>0.98cm3的急性腔隙性梗死是发生神经功能恶化的独立预测因素。研究表明，幕上小血管闭塞性卒中的梗死体积扩大导致了神经功能恶化，梗死体积增大>0.5cm3预测进展性卒中的敏感性和特异性分别为80％和84％。

一些研究显示，进展性卒中与梗死大小无关，如Ohara等的研究，对于较大的区域性梗死患者，梗死体积并不能预测进展性卒中的发生。

3. 卒中类型

TOAST分型：非心源性梗死较心源性栓塞、腔隙性梗死较非腔隙性梗死更易出现神经功能恶化。深穿支动脉梗死发生进展的可能性显著高于大动脉粥样硬化性卒中和心源性栓塞，可作为PMD的独立预测因素。多数研究显示，小血管病变导致的腔隙性梗死是发生PMD的主要原因，该类患者在发病数小时至数天内神经功能缺损可进行性加重，推测动脉栓子形成或血管逐渐闭塞可能是深穿支动脉梗死进展的机制。

OCSP分型：进展性卒中的发生率以完全前循环梗死患者最高。Tei等发现，发生卒中进展最常见的OCSP类型是完全前循环梗死，其发生率为41.9％，其次为腔隙性梗死和后循环脑梗死，而部分前循环梗死的进展性卒中发生率最低；梗死体积较大、神经功能缺损较重以及易发生脑水肿等可能是完全前循环梗死易发生进展的原因。

4. 出血性转化 

HT可分为出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和脑实质血肿（parenchymal hematoma，PH）

（1）HI-1：小的点状出血；（2）HI-2：多个融合的点状出血；（3）PH-1：血肿≤梗死灶的30％并有轻微占位效应；（4）PH-2：血肿>梗死灶的30％并伴有明显占位效应。

PH-2可使END和3个月内的死亡风险显著增高。因此，PH-2被认为与脑梗死后END和远期预后不良有关，而HI和PH-1可能提示梗死区已发生再灌注，并不会增高临床神经功能恶化的风险。血栓溶解后缺血组织再灌注以及血管床异常通透被认为足HT的可能机制，溶栓后早期和血流完全恢复可降低HT风险，HI是早期再灌注成功的标志，有助于缩小梗死体积并改善患者预后；相反，延迟再灌注（>6h）会增高PH风险，可能会导致神经功能恶化。

5. 大血管病变  

颅内外大血管狭窄或闭塞既是缺血性卒中的病理学基础，也是卒中进展的病理学基础和独立危险因素。

血管超声检测到的颈内动脉闭塞和大脑中动脉M1段闭塞是神经功能恶化（NIHSS评分增加≥4分）的独立危险因素。进展性卒中多发生于大血管狭窄或闭塞而缺乏有效侧支循环时，此种状况可能导致血栓继续延伸或不稳定斑块脱落，使缺血区扩大，在临床上即表现为卒中进展。

动脉粥样硬化的血管更容易形成血栓，从而加重原有的血管狭窄或闭塞。如果不及时形成侧支循环，血栓形成可能加剧脑缺血。当侧枝循环未形成时，脑梗死进展。脑血管狭窄是梗死进展的另一个机制，狭窄的脑血管更容易出现局部血栓。当颈内动脉、椎基底动脉等中型动脉发生狭窄时，远端分支血流减少[3]。脑卒中时脑血流动力学储备不足，可能表明血管扩张代偿机制已耗尽，因此缺血组织重新发展为梗死的风险很高。脑动脉狭窄分析也显示年龄;糖尿病和纤维蛋白原是脑动脉狭窄的危险因素[4]。

如何管理？

1.血压

临床上脑梗死患者早期血压下降是进展性卒中的重要原因。一般情况下，发病早期血压≤180/110mmHg时不做紧急降压处理。血压下降所致脑梗死加重的机制可能是脑动脉硬化病变（尤其是大血管的病变）可导致狭窄远端血流灌注减低，从而使侧支循环不良的部位易发生梗死。

急性脑卒中时，血压应维持在21.3～24/12～14kPa（160-180/90-105mmHg）。目前国内掌握的原则基本是：急性脑梗死尤其在发病1周内，收缩压>24kPa（180mmHg）或平均动脉压≥17kPa（130mmHg）时，可考虑降压治疗。

2. 糖尿病

高血糖作为脑血管病的一个重要危险因素，能够导致或加重脑梗死。高血糖能够促进氧化应激反应，增加氧自由基的产生，抑制血管内皮细胞DNA合成，损害内皮屏障，进而导致血管壁的破坏，加重脑梗死症状。高血糖症易出现血粘度改变，纤维蛋白原增加，红细胞变形能力减退，从而影响脑微循灌注，使脑梗死加重。

进展性脑卒中高血糖的治疗，可使用胰岛素静注或皮下注射。临床多采用血糖监测进行胰岛素使用剂量的调整。一般应把血糖控制在空腹7.0mmol/L左右，餐后2h 9.0mmol/L左右为宜。

3. 感染

 卒中发病后最初24h内的高热，即使体温轻度增高，也是预后不良和早期神经功能恶化的重要预测因素。体温每升高1℃，早期神经功能恶化的相对危险度就会增高82倍。另外，动物实验亦表明，若体温达40℃，脑梗死体积将增大3倍。

 脑卒中急性期并发的感染以肺部感染居多，而且有研究显示进展性脑卒中与肺部感染有明显关系。急性脑卒中早期，积极预防肺部感染是提高救治成功率的关键手段，对已并发肺部感染的患者，应进行有效控制，以便降低脑卒中可能加重的发生率。

4. 治疗脑水肿

 进展性脑卒中的脑水肿一般出现在发病后48-72h逐渐达高峰，可持续7～10d左右。因此，部分患者应及时使用脱水药物降低颅内压。

5. 其它治疗

为了防止血栓进一步扩大，经过选择的患者可给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、抗凝或扩容等药物治疗。

（1）替罗非班：小动脉闭塞型的进展性卒中患者，使用替罗非班0.4μg/（kg·min）静脉输注30min，然后连续静脉输注0.1μg/（kg·min）维持至少24h是合理的（Ⅱb级推荐，B级证据）[5]。

（2）阿加曲班：阿加曲班能有效改善患者的神经症状和日常活动能力，卒中复发率和并发症发生率较低，不增加患者出血风险，具有较高的有效性和安全性[6]。具体用法：入院前2d，阿加曲班每天60mg，加500mL0.9%氯化钠注射液稀释，持续泵入。其后5d，调整为每次10mg，适当稀释后每次静滴3h，每天早晚各1次。

（3）扩容：羟乙基淀粉注射液，适用于低灌注所致急性期脑梗死，原有大血管狭窄病变无法开展血管内治疗的患者；注意高龄患者心功能恶化。

小结

在中国，脑梗死的早期临床进展是常见的，并与死亡率的增加有关。了解导致脑梗死进展的因素将有助于临床医生实施最佳的管理。影响缺血性卒中的预后因素有很多，但与神经功能恶化相关的危险因素研究目前尚未明确；因此需要更多的临床医生关注此类疾病。

李琳

• 郑州大学附属郑州中心医院神经内科副主任医师

• 中国中西医结合学会脑心同治专业..青年委员

• 河南省医学会神经病学分会免疫学组委员

• 河南省医师协会神经病学分会免疫学组委员

• 河南省神经免疫青年专业..常务委员

• 河南省卒中学会青年理事会会员

  
  

• 发表中文核心、国家级期刊及SCI论文20余篇，擅长脑血管病、神经变性疾病等神经系统疾病诊治。

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