病例分享丨隐藏在胰腺炎背后的真凶





编者按:急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。病变程度轻重不等,轻者以胰腺水肿为主,临床多见,病情常呈自限性,预后良好。然而,一青年男子无明显诱因反复发作急性胰腺炎长达8年,这究竟是为何?






病例介绍



患者男性,32岁,主因“反复上腹痛8年,口干、多饮2年”于2020年09月13日入院。患者8年前大量饮酒后出现上腹痛,呈持续性绞痛,程度剧烈,无腹胀、恶心、呕吐,就诊于当地医院,化验检查结果不详,诊断为“急性胰腺炎”,予以生长抑素类似物治疗后症状好转。此后患者每半年至一年发作一次胰腺炎,发作前无明显诱因,反复就诊于当地医院,每次需予以生长抑素类似物、强效镇痛药物。

2014年8月患者无明显诱因再次出现上腹部疼痛,伴有乏力、纳差,就诊于西京医院,查血尿淀粉酶升高,同时发现血钙(Ca)3.0mmol/L,甲状旁腺激素(PTH) 128.10pg/ml,碱性磷酸酶(ALP) 164U/L;腹部CT:胰腺炎、胰周渗出、胰腺内多个囊性低密度灶,考虑假性囊肿可能性大,双肾小结石;甲状旁腺MIBI显像未见典型甲状旁腺腺瘤及增生样改变。予以禁食、补液、生长抑素类似物抑制胰酶分泌、降钙等对症支持治疗,症状缓解出院。

2014年9月就诊于外院查血Ca 2.78mmol/L,血磷(P) 0.69mmol/L;甲状腺超声:甲状腺未见结节,甲状腺左叶下级下方实性结节(甲状旁腺腺瘤);甲状旁腺MIBI显像:甲状腺峡部下方稍低密度结节,MIBI双时相弱阳性,疑甲状旁腺腺瘤。对该结节行细针穿刺,镜下见少量红细胞,少数散在分布的吞噬含铁血黄素的吞噬细胞。

2014年10月查血Ca 2.58mmol/L,PTH 89.9pg/ml;甲状腺超声甲状腺左叶后内侧方囊实性结节(甲状旁腺来源不除外)。2014年10月27日行左下甲状旁腺切除术(切除2枚甲状旁腺),术后病理为:甲状腺及甲状旁腺组织,术后第二日血Ca 2.53mmol/L,PTH 95.7pg/ml,后血Ca、PTH再次升高,分别为2.5~3.16mmol/L、137~192.5pg/ml。

2015年4月复查腹部CT:胆囊颈管、胰管扩张,胰腺坏死并胰周多发假性囊肿形成,脾脏低密度灶,脾周包裹性积液。于全麻下行“胰腺体尾+脾脏切除术”。术后患者腹痛症状较前明显好转,但仍无明显诱因反复发作,每年5~6次。

2016年5月行OGTT试验,FBG:8.48mmol/L,2hPG:22.87mmol/L,诊断为“糖尿病”,予以门冬胰岛素早6U 中10U 晚8U餐前皮下注射、甘精胰岛素 12U睡前皮下注射降糖。2年前出现烦渴、多饮。1年前出现1次肉眼血尿,后自行好转。

1月前患者再次无明显诱因发作“胰腺炎”入院,查血Ca 3.04mmol/L,PTH 192.5pg/ml,ALP 206U/L。超声:胸骨上窝囊实性结节(考虑来源于甲状旁腺),左侧颈部IV区异常淋巴结;颈部增强CT:前上纵膈胸廓入口处囊实性结节,考虑神经源性肿瘤?甲状旁腺腺瘤?会厌左侧结节影,增强明显强化。腹部增强CT:残余胰腺形态规整并多发钙化灶,周围少许渗出,胰头处短管状影,考虑扩张胰管,肝内胆管及主胰管略扩张,左肾结石。

病程中,患者否认骨痛、骨折及身高变矮,否认情绪变化,否认容貌变丑,手脚变大,否认脸变圆红、皮肤紫纹,否认头晕、头痛、视野缺损,否认怕热、多汗、心慌、手抖。否认口炎、舌炎、游走性红斑,否认反复腹泻,否认发作性心慌、大汗、头痛。患者精神、饮食、睡眠可,大小便正常,体重下降约20 kg。 

既往史无特殊。个人史:已戒酒8年,吸烟史10年余,10支/日。婚育史:26岁结婚 ,育有1子。家族史:父亲有“肾结石”、“冠心病”,母亲有“高血压”。 

体格检查



血压 123/86mmHg,颈部可见一长约10cm的陈旧性手术瘢痕,腹部可见一长约25cm的陈旧性手术瘢痕,心肺查体阴性,腹软,无压痛及反跳痛,肾区叩痛(-)。脊柱向左侧弯,腰1椎体压痛(+),余骨骼无压痛及包块。双下肢无浮肿。 

辅助检查



  • 骨代谢指标:25(OH)VD3:15ng/ml,P1NP:202.2ug/L,OC:94.3ng/ml,β-CTX:1.59ng/ml;

  • 骨密度:ZL1-4:-4.0,Z股骨颈-2.7,Z全髋-2.2;

  • 24h尿钙:11.57mmol/24h;

  • 脂肪酶、淀粉酶:均正常; 

  • 血气分析:钙离子浓度:1.52mmol/L,余项未见异常;

  • 肾功:尿素氮:4.2mmol/L,肌酐:60μmol/L,eGFR:142.28ml/(min*1.73㎡);

  • FPG:2.5mmol/L;

  • 糖化血红蛋白:7.2%;


胰岛功能:

  • 血常规:白细胞 11.01*109/L,HB:152g/L;

  • 尿常规:尿比重 1.008,酮体 阴性,尿蛋白 阴性;

  • 肝功:正常;

  • 心肌酶:正常;

  • 血脂:TC:4.7mmol/L,LDL-C:2.8mmol/L,HDL-C:1.31mmol/L,TG:1.6mmol/L;

  • 肿瘤标记物:血清骨胶素21-1、NSE、CA72-4、CEA、CA125、CA199、FPSA、PSA、PSA比值、CA153、SCC、AFP均正常;

  • 免疫球蛋白:IgG、IgA、IgM,IgG1-4亚型均正常;

  • 垂体激素:生长激素、类胰岛素样生长因子、性激素均正常;

  • 甲功:TSH 0.26uIU/ml,FT3 3.1pg/ml,FT4 1.21ng/dl,T3 1.31ng/ml,T4 10.2ug/dl,TgAb 28.5U/ml,TPOAb 34.8 U/ml;

  • 降钙素:2.6pg/ml;


肾上腺评估:

皮质醇节律及经典小剂量地塞米松抑制试验


RASS:


  • 尿香草苦杏仁酸(VMA):2.7mg/d,24小时VMA:7.02mg/24h;

  • 心电图:窦性心律。

  • 胸片:未见异常。

  • 胸腰段平片:L2椎体下缘局部密度减低,考虑椎体破坏;部分椎体楔形变。


图1. 胸腰段平片:L2椎体下缘局部密度减低,考虑椎体破坏;部分椎体楔形变


双手平片:双手部分指骨可疑骨皮质变薄,未见明显骨质破坏。

图2 . 双手平片:双手部分指骨可疑骨皮质变薄,未见明显骨质破坏


  • 头颅平片:可见头颅板障骨骨膜下骨吸收。

  • 骨盆平片:耻骨联合可见软骨下骨吸收。


图3. 骨盆片:耻骨联合、骶髂关节可见骨膜下骨吸收

  • 腹部超声:胰腺术后,残余腺体不均质改变伴胰管不均匀增宽,内伴多发结石,慢性胰腺炎可能,双肾皮质内回声增强。

  • 甲状腺超声:未见明显异常。

  • 甲状旁腺超声:双侧甲状腺后方甲状旁腺区未见明显增大甲状旁腺和其他异常回声。

  • 甲状旁腺MIBI显像:胸廓入口处囊实性结节,放射性摄取稍高,功能增高的甲状旁腺组织(腺瘤)可能。


图4. 甲状旁腺MIBI显像:胸廓入口处囊实性结节,放射性摄取稍高,功能增高的甲状旁腺组织(腺瘤)可能


垂体增强MRI:未见明确异常。

诊疗经过



入院后诊断考虑高钙血症,原发性甲状旁腺功能亢进症,异常位置甲状旁腺腺瘤(胸廓入口处)可能性大,靶器官损害考虑骨质疏松、肾结石、慢性胰腺炎,胰腺体尾+脾脏切除术后,继发性糖尿病,亚临床甲状腺功能亢进症。

治疗方面给予补液扩容、速尿利尿、促进尿钙排泄,予以鲑鱼降钙素、帕米膦酸钠降钙治疗,血钙较前下降(2020-9-22):Ca 2.53mmol/L,P 0.71mmol/L,ALP 147U/L,同时予以胰岛素泵降糖治疗,基础量8U,餐时追加量早5U-中5U-晚6U,血糖平稳,空腹血糖波动在4.5~6.6mmol/L,餐后2小时血糖波动在6.7~9.7mmol/L。

经MDT会诊后行手术治疗,手术方式: 胸廓入口处甲状旁腺腺瘤切除术。病理诊断∶甲状旁腺腺瘤,伴囊性变,可见胆固醇结晶伴异物巨细胞反应及含铁血黄素沉积,另见淋巴结一枚呈反应性增生。免疫组化结果∶ 蜡块A2-PTH(++),CK1/3(++),CT(-),Calcitonin(-),TF-1 (-),Tg (-)。出院后随访患者至今无胰腺炎发作,血钙正常,精神状态较前明显好转,体重较前增加4kg。

病例讨论



患者青年男性,慢性病程,总结病例具有以下特点:

①反复急性胰腺炎发作。

②有烦渴、多饮、多尿症状。曾出现一过性血尿,有左肾结石。腹部超声:胰腺内多量结石,双肾皮质内回声增强。骨密度提示骨质疏松。

③查体:脊柱侧弯,腰椎压痛(+)。

④术后仍存在高血钙、低血磷、高尿钙、ALP升高、PTH升高、25(OH)VitD降低。

⑤甲状旁腺MIBI显像:胸廓入口处囊实性结节,放射性摄取稍高,功能增高的甲状旁腺组织(腺瘤)可能。

⑥肾上腺功能:皮质醇节律异常但小剂量抑制试验可被抑制,立卧位试验ARR正常,24小时尿VMA正常。肾上腺CT未见异常。

⑦垂体激素:血生长激素、类胰岛素样生长因子、性激素均正常,甲功正常。垂体核磁未见异常。


原发性甲状旁腺功能亢进症( primary hyperparathyroidism,PHPT) 简称原发甲旁亢,系甲状旁腺组织原发病变致PTH分泌过多导致的一组临床症候群,包括高钙血症、肾钙重吸收和尿磷排泄增加、肾结石、肾钙质沉着症和以皮质骨为主骨吸收增加等。病理以单个甲状旁腺腺瘤最常见,少数为甲状旁腺增生或甲状旁腺癌[1]。约15%的PHPT患者存在多发性内分泌腺病,故应进行常规筛查,所有具有症状的PHPT患者首选手术治疗,但是术前腺瘤定位评估非常重要。

急性胰腺炎是内外科常见病,胰腺释放脂肪酶分解脂肪形成的脂肪酸与钙结合后导致低钙血症,甚至低钙抽搐。本研究病例以腹痛为首发症状,诊断为急性胰腺炎,发病初期血钙为正常上限,治疗过程中病情反复,血钙明显升高,确诊为原发性甲状旁腺功能亢进症、高钙危象,积极降钙治疗后及时再次行异常位置甲状旁腺腺瘤切除术,病情好转。

临床上PHPT合并胰腺炎并非罕见,一项研究[2]回顾242例PHPT患者临床资料发现有6.19%患者同时合并胰腺炎,并且超过一半的患者至少有2次胰腺炎的发作,认为胰腺炎可以是PHPT的唯一表现。研究[3]发现PHPT患者胰腺炎的发病率最高为16%,与无胰腺炎的患者相比,伴胰腺炎的患者血钙更高。也有报道经手术确诊的1153例PHPT患者中,胰腺炎的发病率只有1.5%[4]

原发性甲状旁腺功能亢进症时,血钙过高导致迁移性钙化,钙在软组织沉积,引起关节痛等症状。高浓度钙离子可刺激胃泌素分泌,胃壁细胞分泌胃酸增加,形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡;高浓度钙离子还可激活胰腺管内胰蛋白酶原,引起自身消化,导致急性胰腺炎[1]。胆结石和酗酒是急性胰腺炎最常见的原因,高钙血症被认为是胰腺炎的罕见原因。本研究病例除高钙血症无其他胰腺相关原因。研究[5]认为,血钙升高1.3倍与急性胰腺炎发生风险相关。合并胰腺炎的PHPT患者血钙常高于单纯PHPT患者[6]。目前认为PHPT所致高钙血症与急性胰腺炎的发生有因果关系,可能机制为:(1)高钙血症激活胰蛋白酶原,导致胰腺自身消化。胰腺腺泡细胞内高钙是急性胰腺炎发病机制的关键触发因素,钙以剂量依赖的方式加速胰蛋白酶原激活[7-8];(2)高钙血症容易形成结石阻塞胰管[9];(3)高PTH对胰腺的毒性作用;(4)胰腺炎易感基因突变致PHPT患者更易于发生急性胰腺炎,如丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1型、囊性纤维化跨膜转导因子、阳离子胰蛋白酶原[10-11]

结语



综上所述,PHPT可导致高钙血症、高钙危象,而以急性胰腺炎为首发症状的病例少见。PHPT诱发的胰腺炎在疾病早期可能被胰腺炎引起的钙离子下降所掩盖,所以对胰腺炎患者需要常规行血钙筛查,避免误诊或漏诊高钙血症、PHPT。

参考文献

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1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组.原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2014,7(3),187-198.

2.Misgar RA,Bhat MH,Rather TA,et al.Primary hyperparathyroidism and pancreatitis[J].Journal of Endocrinological Investigation,2020,43(10):1493-1498.
3.Arya AK,Bhadada SK,Mukherjee S,et al.Frequency&predictors of pancreatitis in symptomatic primary hyperparathyroidism[J].The Indian Journal of Medical Research,2018,148(6):721-727.
4.Bess MA,Edis AJ,Heerden J.Hyperparathyroidism and pancreatitis chance or a causal association[J].JAMA:the Journal of the American Medical Association.1980,243(3):246-247.
5.Shah VN,Bhadada SK,Bhansali A,et al.Effect of gender,biochemical parameters&parathyroid surgery on gastrointestinal manifestations of symptomatic primary hyperparathyroidism[J].Indian Journal of MedicalResearch,2014.139(2):279-284.
6.Felderbauer P,Karakas E,Fendrich V et al.Pancreatitis risk in primary hyperparathyroidism:relation to mutations in the SPINKl trypsin inhibitor(N34S)and the cystic fibrosis gene[J].American Journal of Gastroenterology,2008,103(2):368.
7.Frick TW, Fernandez-del-castillo C,Bimmler D,et al.Elevated calcium and activation of trypsinogen in rat pancreatic acini[J].Gut:Journal of the British Society of Gastroenterology,1997,4l(3):339-343
8.Ward JB,Petersen OH,Jenkins SA,et al.Is an elevated concentration of acinar cytosolic free ionised Calcium the trigger for acute pancreatitis[J].The Lancet,1995,346(8981):1016-1019
9.Mithofer K.Acute hypercalcemia causes acute pancreatitis and ectopic trypsinogen activation in the rat[J].Gastroenterology,1995,109(1):239-246.
10.Felderbauer P , Karakas E , Fendrich V , et al. Multifactorial Genesis of Pancreatitis in Primary Hyperparathyroidism: Evidence for "Protective" (PRSS2) and "Destructive" (CTRC) Genetic Factors[J]. Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes, 2011, 119(01):26-29.
11.Rosendahl J,Landt O,Bemadova J,et al.CFTR,SPINKl,CTRC and PRSSl variants in chronic pancreatitis:is the role of mutated CFTR overestimated[J].Gut:Journal of the British Society of Gastroenterology,2013,62(4):582-592.






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(来源:《国际糖尿病》编辑部)




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