郑迪教授：多款ALK-TKI显神通，探寻ALK融合阳性NSCLC一线治疗优选方案

前言

专家简介

EGFR-TKI

表皮生长因子受体（EGFR）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动突变基因，同时也是NSCLC中研究最早、最深入的靶点。目前已有一代、二代及三代EGFR-TKI应用于临床，临床研究也如火如荼地进行着。

其中，FLAURA研究结果备受讨论，该研究对比了三代EGFR-TKI奥希替尼与一代EGFR-TKI吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效，奥希替尼展现了相比于标准治疗方案更令人鼓舞的生存获益。郑迪教授指出，在该研究中，吉非替尼组治疗失败后，49%的患者接受了后线治疗，而在这部分患者中，仅43%的患者接受了奥希替尼治疗，是否因为交叉（cross over）的不够充分，才导致了奥希替尼组患者的OS的获益？进一步探究，其亚组分析显示，在亚裔人群，特别是..人群中并未观察到OS获益，且似乎吉非替尼组的OS生存曲线比奥希替尼组更优。郑迪教授分析道，在吉非替尼组治疗失败后，后线仍在使用含EGFR-TKI方案的患者，在全球人群中仅占27%，而在..人群中有近50%，即在..人群中后线继续接受EGFR-TKI治疗的强度更高，这也导致该人群的OS并未显示出差异。同时也说明，后线治疗对于OS的影响是较大的。

此外，NEJ002、IPASS、WJTOG3405、OPTIMAL和EURTAC研究中也存在类似情况，EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用EGFR-TKI与二线使用相比不能显著延长总生存期（OS）。郑迪教授表示，这是目前有关EGFR-TKI研究的共同现象，主要是由于患者在后线治疗时的交叉造成的，最终导致了OS并未获益。

ALK-TKI

无独有偶，与EGFR-TKI相似，大部分的二/三代ALK-TKI的III期临床研究的OS获益未观察到阳性结果，可能主要受交叉/后续治疗方案的影响：

• ALTA-1L研究允许治疗交叉，一代ALK-TKI克唑替尼耐药的患者可以交叉使用二代ALK-TKI布格替尼，对后续的OS获益评估产生影响；

  
  

• eXalt3研究虽不允许交叉，但因二代ALK-TKI恩沙替尼获批上市较晚，在进行该研究时，患者已有其他的二代ALK-TKI可选择，即在该研究中，患者即使未交叉使用试验药物，但仍有可能应用到其他的二代ALK-TKI，OS获益未得到阳性结果；

  
  

• ALEX研究不允许交叉，由于首个获批的二代ALK-TKI阿来替尼上市较早，克唑替尼治疗失败后，临床上没有其他的二/三代ALK-TKI以供选择，因此不允许交叉带来了阿来替尼的OS获益的阳性结果。

  
  

• CROWN研究的OS数据仍在观察中。

EGFR-TKI

回顾FLAURA研究，奥希替尼显著改善PFS，同时奥希替尼组的三级以上不良事件的发生率低于吉非替尼，在..人群中也观察到同样的趋势，因此，即使..人群的OS无获益的趋势，但奥希替尼依然成为..一线治疗选择。郑迪教授说道，临床医生应考虑在保证患者生存的情况下，将副作用以及可及性作为更重要的考量因素，选择副作用较轻的药物作为一线治疗优选方案。

ALK-TKI

二代ALK-TKI PFS获益明显——布格替尼的ALTA-1L研究、阿来替尼的ALEX研究以及国产的恩沙替尼的eXalt3研究的PFS的HR值都非常接近，显著优于一代克唑替尼，三代ALK-TKI洛拉替尼的CROWN研究的PFS也表现优异。

郑迪教授表示，作为中国的医生，更关注的是各个研究中亚裔人群的获益情况。在亚裔人群中，ALTA-1L研究中布格替尼PFS的HR值为0.35，eXalt3研究中恩沙替尼为0.32，CROWN研究中洛拉替尼为0.47。在数值上看，对于亚洲的ALK融合阳性晚期NSCLC患者，经布格替尼和恩沙替尼一线治疗的获益程度可能优于洛拉替尼。郑迪教授也说道，这种跨研究的比较仅基于目前披露的研究结果数值所做的推测，仍需头对头研究以进一步评估。

郑迪教授认为，其原因可能在于各药物的毒副作用不同。相对于克唑替尼，布格替尼的三级以上不良事件多为实验室血液检查指标的升高，大部分患者无症状表现，不影响患者的生活质量，且相比克唑替尼，能带来生活质量多维度获益——如认知功能、情绪功能以及恶心呕吐腹泻的症状获益，因此布格替尼是生活质量有显著获益的二代ALK-TKI。

同样，从数值上看，恩沙替尼似乎比克唑替尼有更多的三级以上不良事件，但两组无统计学差异。

需要注意的是，洛拉替尼的毒副反应谱与其他ALK-TKI明显不同，根据CROWN研究的数据披露，部分患者会出现中枢神经系统不良事件，包括了认知功能、情绪和言语的变化，以及患者会出现高胆固醇血症，以及高甘油三酯血症，导致患者变胖。郑迪教授思考道，在洛拉替尼一线治疗的人群中，患者的PFS较长，并随着患者服药时间的延长，临床观察时间的延长，毒副作用可能还增加，即到最终研究结束时，三级以上的不良事件可能比目前披露的更高。

 浙江省人民医院呼吸科彭玲教授发表于Frontiers in oncology的Meta分析表明，洛拉替尼的PFS和OS的获益更佳，但从毒副作用谱来看，洛拉替尼高于其他二代ALK-TKI，也高于一代ALK-TKI克唑替尼。相对来说，二代ALK-TKI的毒副作用较轻，阿来替尼和布格替尼的安全性较优。

ALK融合基因被称为“钻石突变”，是因为ALK融合阳性NSCLC患者的生存时间较长，有研究表明，这部分患者在接受一代ALK-TKI一线治疗和二代ALK-TKI二线治疗后，生存时间能够达到80余月。因此，对于中国的晚期ALK融合阳性NSCLC患者一线治疗的选择，郑迪教授认为，患者在长期生存的状况下，生活质量和药物的耐受性是非常重要的考量因素。

与EGFR-TKI的临床应用情况不同，二代ALK-TKI，无论是阿来替尼还是布格替尼，在疗效和毒副作用的管理上都显著优于一代ALK-TKI克唑替尼，因此二代ALK-TKI代替一代成为了优选方案。

而目前的研究结果显示，虽然在疗效上三代ALK-TKI洛拉替尼有了提高，但同时毒副作用却大于一代ALK-TKI克唑替尼。郑迪教授说道，目前CROWN研究中OS还未达到，但根据既往经验来看，如果后线治疗有交叉使用，OS可能是很难达到获益。

郑迪教授指出，对于ALK融合阳性晚期NSCLC靶向治疗，临床医生应综合考量ALK-TKI的疗效和毒副作用，将疗效相对较优、毒副作用较轻的二代ALK-TKI作为一线治疗优选，将毒副作用相对较大的三代ALK-TKI会置于后线。