药物研发的性质决定了药物研发不可能达到90%的成功率。但如果从目前大约10%-15%的成功率提高到30%-40%，就足以显著减少药物研发的资金成本和时间成本。我们相信，从研发的最初阶段改进药物优化的方式，能够提高成功率并最终找到更佳的药物。
成功研发一款新药通常需要花费10到15年的时间，投入大约10亿美元。尽管付出了高昂的时间成本和金钱成本，仍有90%的候选药物会在临床试验中败下阵来。无论是因为效果不好还是副作用太大，许多候选药物从未进入到批准阶段。作为一名从事药物研发的药学家，我一直为这种高失败率所困扰。过去20年里，我的实验室都在探究研发过程的改进方法。我们相信，从研发的最初阶段着手，改进药物优化的方式，能够提高成功率并最终找到更佳的药物。
在过去几十年中，药物研发遵循着所谓的“经典程序”：科学家一开始会寻找致病的分子靶点——比如某种蛋白质，如果阻断其过量生成，可能有助于阻止癌细胞的生长。然后，科学家会在化合物分子库里寻找能够抑制该靶点的潜在药物。一旦选定一种有希望的化合物，科学家会在实验室中对其进行优化。第一个方面，化合物对分子靶点应具有强力的阻断作用，同时不能影响其他不相干的分子靶点。为了优化药物的活性和特异性，科学家会专注于它的“结构-活性（构效）”关系，也就是化合物的化学结构如何决定它在体内的活性。第二个方面，化合物需要具有“成药性”，也就是说它能够被人体吸收并在血液中转运，从而作用在疾病器官的特定靶点上。一旦候选药物达到了科学家的优化标准，接下来就要对化合物进行有效性和安全性测试，首先是动物实验，然后是人体临床试验。
每十款候选药物中，仅有一款能成功通过临床试验和监管部门的批准上市。一篇2016年的分析文章找出了导致低成功率的四个可能原因。研究者发现，40%-50%的失败的原因是由于药物缺乏临床疗效，也就是说药物无法对人体产生预期的效果。大约30%的失败是由于毒性和副作用太大；还有10%-15%是由于药物成药性不佳，也就是说药物被人体吸收和排泄的程度不理想。如此高的失败率向我们提出了一个问题：药物研发过程的某些方面是否被忽视？一方面，分子靶点是否是引起某种疾病的原因，以及筛选的药物是否真正抑制预期的分子靶点，这一点很难得到真正确认。另一方面，目前的药物优化程序，也许并不能找到最佳候选药物。图1. 药物研发过程每进行一步，成功的可能性就更小一些
进入临床的药物需要在剂量、疗效和毒性三者之间达到一种微妙的平衡，也就是说，在药物剂量恰好的时候，既能实现预期的疗效，又不会对身体造成伤害。为了达到这一平衡，优化药物使得药物对特定靶点活性高、特异性好显然是非常重要的。但是我们的研究团队认为，药物优化过程除了强调了药物的活性和特异性外，对药物的组织暴露量和选择性进行优化同样重要，也就是说，既要提高药物到达疾病的组织部位的浓度，同时又要避开健康的组织部位。但很多情况下，科学家或许花费了若干年过度强调了优化药物的活性和特异性，从而在体外很低的浓度下也能抑制分子靶点。但是目前药物优化的过程存在的问题可能是忽略了优化这个药物是否能够有足量的药物到达预期的疾病组织部位，而不对健康组织造成伤害。我们认为，目前失衡的药物优化过程有可能让我们选错了候选药物，并影响其在临床试验中的表现。
图2 一闪一闪亮晶晶，
过去几十年中，针对药物研发过程中的每一步，科学家都发展并应用了许多成功的方法和改进策略。其中包括高通量药物筛选——比如利用机器人在实验室中完成数百万计的自动化实验，从而加速寻找有潜力的药物；利用人工智能来改善药物的设计、提前预测药物的毒性，以及精确筛选适用于某种药物的患者来开展临床试验等。尽管有这些措施，药物的研发成功率在过去几十年仍然不见提高。我们认为，改善药物研发早期阶段——特别是在药物优化的阶段——去探索新策略，或许有助于成功。一方面， 新药研发应该严谨地确定分子靶点是导致某种疾病的原因，并确认优化的药物确实是通过抑制该靶点而起效，目前很多新技术如基因编辑工具可以更好地提高这一过程。另一方面，我们团队提出了一个STAR系统来改善药物优化的过程。STAR系统不仅考虑到了对药物的活性和特异性的优化，而且也考虑到了对药物的组织暴露量和选择性进行优化。STAR统基于药物三个方面的特点（药物的活性、特异性；药物的组织暴露量、选择性；以及药物在临床所需剂量）把药物分为四类 （I – IV）。这四类不同的药物需要不同的优化及开发策略。图3. STAR系统提供了候选药物优化的系统性方法，将影响药物研发成功的多种因素考虑在内。
I 类候选药物具有高活性／特异性；高组织暴露量／选择性。这类药物仅需低剂量就有很好的疗效，并有较低的毒性，，该类药物最理想并有较高的成功率。相反，IV类药物有低活性／特异性，以及低组织暴露量／选择性，这类药物疗效低且毒性大，应该尽早终止其进一步的试验。II类药物具有 高活性／特异性，但低组织暴露量／选择性，需要高剂量才能达到足够的疗效，但可能出现无法控制的毒性，这些药物需要慎重的评估才能继续进行试验。III类药物具有低活性／特异性， 但较高的高组织暴露量／选择性，因而可能只需要低到中等剂量就能达到足够疗效，并有可控的毒性，这类药物可能有较高的临床成功率，但此类药物往往被忽视了。
对于许多从事新药开发的药企或学术机构来说，拥有一款达到临床试验阶段的候选药物是一桩大事。为了这一款候选药物进入一期临床试验，需要投入多年心血和资源，而这些努力却常常付之东流，令人大失所望。我们希望改进药物优化的过程，有望提高药物研发的成功率。但药物研发的性质也决定了药物研发不可能达到90%的成功率。不过我们相信，药物研发成功率从目前的10%-15%提高到30%-40%就足以显著减少药物研发的资金成本和时间成本，从而更快地找到治疗各种人类疾病的药物。
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转自丨返朴
作者丨孙笃新
译者丨阿饼
编辑丨郑实
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