戈谢病新药，注射用维拉苷酶α独到之处

2022-10-10 11:16:19

2022年2月注射用维拉苷酶α在中国商业上市，打破了过去中国戈谢病特异性治疗药物单一的局面，为我国戈谢病患者带来了新的选择与希望。它在治疗方面有何优势？我们一起探索下。

戈谢病是一种溶酶体贮积症，其发病机制是由于溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺、脑等脏器的巨噬细胞中贮积，导致多器官受累[1,2]。酶替代治疗（ERT）可特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，该治疗为对因治疗，是戈谢病的标准治疗方案[1]。

维拉苷酶α是一款在人细胞系中生产的戈谢病ERT新药，被国家药品监督管理局遴选入第一批《临床急需境外新药名单》，2021年在中国获批上市。那么，维拉苷酶α有何优势，治疗效果究竟怎样呢？今天我们从分子结构、临床证据方面依次看看。

分子结构优势

维拉苷酶α在人细胞系中生产，分子结构更接近人类葡萄糖脑苷脂酶，内化速率快。

与其他同类ERT产品不同，维拉苷酶α通过基因激活技术，在人细胞系中生产，具有与人类葡萄糖脑苷脂酶完全相同的氨基酸序列[3,4]和一致的糖基化模式[5,6]。维拉苷酶α主要含有高甘露糖型聚糖，可通过吞噬靶细胞表面的甘露糖受体促进该酶内化。另外，维拉苷酶α可补充或替代β-葡萄糖脑苷脂酶，通过催化葡萄糖脑苷脂水解成葡萄糖和神经酰胺，减少葡萄糖脑苷脂的贮积，以治疗戈谢病[5]。

图1 维拉苷酶α的晶体结构

由于制造工艺上的差异，维拉苷酶α比另一款ERT产品伊米苷酶晶体结构中的高甘露糖型聚糖链更长，导致了二者对巨噬细胞甘露糖受体（如CD206或Endo180）亲和力的差异，从而造成了更高的内化速率。

图2 维拉苷酶α和伊米苷酶的聚糖结构。维拉苷酶α（上）和伊米苷酶（下）的主要N端连接的糖类结构以图形方式在沿蛋白质骨架的相对位置处显示

一项体外研究显示，人巨噬细胞对维拉苷酶α的吸收速率是伊米苷酶的2.5倍（图3）；这种细胞摄取差异可能使维拉苷酶α治疗在更短时间内改善临床参数，并且可能增加治疗效果。不过，维拉苷酶α和伊米苷酶的动力学参数（Km 和 Vmax）和比活性相似[3]。

图3 维拉苷酶α和伊米苷酶内化至分化的巨噬细胞的速率对比。横坐标表示葡萄糖脑苷脂酶的剂量（μg/ml）；纵坐标表示针对细胞蛋白质浓度和孵育时间的荧光数据归一化（RFU/μg/h）

充分临床研究

初治患者：维拉苷酶α治疗可实现早期应答，高效达标，助力实现“正常化”治疗目标。

一项为期9个月的开放标签、单中心025研究显示：维拉苷酶α（60 U/kg，每2周1次）治疗3个月时，Ⅰ型戈谢病患者的血红蛋白浓度和血小板计数较基线有统计学意义的改善；6个月时，患者的肝脏和脾脏体积较基线有统计学意义和临床意义上的改善（图4）[7]。这表明，维拉苷酶α治疗早期即可改善戈谢病患者临床参数。

图4 025研究中血红蛋白浓度（A）、血小板计数（B）、肝脏体积（C）和脾脏体积（D）的平均百分比变化。在9个月时，患者的血红蛋白浓度（+19.2%）、血小板计数（+67.6%）、正常肝脏体积（-18.2%）和正常脾脏体积（-49.5%）均较基线显著改善（P<0.003）[7]

一项III期扩展044研究的事后分析纳入39例Ⅰ型戈谢病初治患者，患者接受维拉苷酶α 60 U/kg，每2周1次的治疗（该剂量至少给予1年，之后允许减量），研究从治疗目标实现和疾病参数正常化方面评估了维拉苷酶α的疗效。

结果显示，维拉苷酶α治疗4年后，所有患者（100%）达到了血小板减少症和脾肿大的治疗目标，95%患者达到了贫血治疗目标，94%患者达到了肝肿大治疗目标，87%成人患者的腰椎骨密度（BMD）改善，达到了BMD目标；治疗3年时，所有儿童患者（≤19岁）的身高均高于世界卫生组织生长参考数据第五百分位，达到了线性生长治疗目标[8]。

值得注意的是，戈谢病治疗目标是基于..研究数据于2004年提出的，其并没有要求达到理想的结果（理想情况下的治疗目标应是所有异常临床参数正常化）。2018年欧洲戈谢病专家协作组（EWGGD）一致认为，在贫血、出血倾向、骨肝脾受累和肺部并发症方向，医生应致力于

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