周末文摘|基于真实世界的肝细胞癌患者生存时间与医疗费用研究

吴晶*,刘程宇,贺小宁.基于真实世界的肝细胞癌患者生存时间与医疗费用研究[J].中国食品药品监管,2021(11):108-116.

吴晶*

天津大学药物科学与技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

WU Jing*

School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University

Center for Social Science Survey and Data, Tianjin University

刘程宇

天津大学药物科学与技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

LIU Cheng-yu

School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University

Center for Social Science Survey and Data, Tianjin University

贺小宁

天津大学药物科学与技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

HE Xiao-ning

School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University

Center for Social Science Survey and Data, Tianjin University

原发性肝癌是全球范围内最常见的消化系统恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织(WHO)最新报告的数据，2020年全球新发肝癌患者905 667例，死亡830 180例，其中近一半的新发和死亡病例发生在我国^[1]。目前，肝癌是我国发病率第5位的常见恶性肿瘤和第2位恶性肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，为患者家庭及社会带来了沉重的经济负担^[2]。

肝细胞癌(HCC)是最常见的一种肝癌病理类型，在我国肝癌患者中占85%～90%^[3]。由于HCC发病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，从而错过最佳的治疗时间，导致整体预后较差，发病率与死亡率之比高达1∶0.9^[1-2]。目前，多篇已发表文献中报告了不同国家或地区HCC患者的生存情况^[4-12]，但其中仅有2篇文献报告了我国..地区HCC患者的生存情况^[8-9]，尚缺乏关于我国内地HCC患者的生存时间数据；同时，很多已发表文献报告了其他国家或地区HCC患者的长期医疗费用(如累积15年的医疗费用，诊断初期、持续治疗期和生命终末期的治疗费用)^[13-15]，仅有少数文献报告过我国内地HCC患者的次均住院费用或人均费用，还未有研究关注过我国内地HCC患者的长期医疗费用^[16-17]。因此，本研究基于真实世界数据，探索HCC患者的生存时间与医疗费用情况，旨在为掌握我国HCC患者的疾病负担提供证据支持，以期为减轻患者疾病负担相关政策的制定提供参考依据。

本研究的数据来源为2008～2017年天津市基本医疗保险参保人随机抽样数据，包括城镇职工基本医疗保险(urban employee basic medical insurance，UEBMI)和城乡居民基本医疗保险(urban rural residents basic medical insurance，URRBMI)2个部分。截至2017年，天津市UEBMI与URRBMI两大基本医疗保险共覆盖1088.46万参保人。数据库中包含参保人在天津市500多家医院的门诊、门诊特殊病(以下简称“门特”)就诊记录和住院记录，具体包括人口学信息(性别、年龄和工作状态)、就诊信息(就诊日期、疾病诊断、住院天数、出院状态等)、医疗服务利用和药品处方信息(手术操作名称、药品名称及用法用量等)、费用信息(药品费、检查费、治疗费等费用明细及个人负担比例等)和全因死亡信息。

本研究以新发成年HCC患者为研究对象，具体的患者纳入与排除标准如下。纳入标准：①年龄≥18岁；②患者在2011年1月1日～2016年12月31日期间至少有一次主要诊断为HCC(ICD-10编码：C22.0；文字诊断描述：“*肝细胞癌*”)的住院或门诊记录。排除标准：①排除2008年1月1日至诊断当日有过其他任何恶性肿瘤诊断的患者；②排除首次诊断前365天未持续参保的患者。

本研究将患者被诊断为HCC的当日定义为入组日；入组日前365天被定义为基线期；自患者入组后开始随访患者，直至患者发生任何原因引起的死亡、断保或研究时间截止(即2017年12月31日)，即随访期被定义为入组日至随访结束。此外，本研究根据患者所参加的基本医疗保险的类型，将研究样本分为2个亚组，即UEBMI组和URRBMI组。

HCC患者的生存情况：本研究识别了所有研究对象在随访期间内的任何原因引起的死亡，采用Kaplan-Meier(KM)生存曲线描述HCC患者随访期内的累积生存率并单独报告中位生存时间和1年、3年、5年的生存率。同时，基于Exponential、Weibull、Gompertz、Log-logistic、Log-normal、Generalized Gamma共6种参数模型对患者随访期内的生存曲线进行外推，并通过视觉检查法(visual inspection)，结合对数似然值(Log likelihood)、赤池信息准则(Akaike information criterion，AIC)和贝叶斯信息准则(Bayesian information criterions，BIC)，确定最优的参数模型，进而估算10年、15年、20年的生存率。

HCC患者的医疗费用情况：基于KM生存曲线，采用Kaplan-Meier sample average(KMSA)估算HCC患者随访期内(84个月)的期望累积医疗费用，即将整个随访期以月为单位进行划分，以每月的生存率和平均医疗费用估算得到^[18]。同时，考虑到癌症患者确诊后医疗费用曲线呈U型分布，本研究基于Phase-of-care approach，将HCC患者的终生分为诊断初期、持续治疗期和生命终末期3个阶段，并分别估算患者在各阶段的医疗费用情况^[19-20]。由于HCC患者全因医疗费用与疾病特异医疗费用的差异不大，因此本研究仅从疾病特异医疗费用的角度对结果进行分析。

本研究分别对总人群、UEBMI组和URRBMI组开展上述分析。但由于本研究的重点并不是比较UEBMI组和URRBMI组参保HCC患者生存时间和医疗费用的差异，因此仅在描述性分析时进行了组间检验，而未对亚组间存在的差异进行分析与归因。

采用Stata 14.0和Joinpoint 4.8.0.1统计学软件处理数据。计量资料以x¯±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用卡方检验x²检验。P<0.05为具有统计学差异。

本研究共纳入2068例新发HCC患者，平均年龄为60.7岁，女性占30.7%；患者基线期的查尔森合并症指数的平均值为4.44，且多数患者在确诊HCC之前患有肝炎和肝硬化；患者基线期的人均医疗费用约7505元。本研究中，UEBMI患者1498例，URRBM患者570例，两组患者的平均年龄和性别分布均无显著性差异；但UEBMI组患者的查尔森合并症指数高于URRBMI组，且UEBMI组患者基线期使用了更多的住院和门诊医疗资源，花费了更多的医疗费用。患者的基线特征详见表1。

2068例HCC患者的整体随访情况如表2所示，中位随访时间为14.8个月，平均随访时间为24.6个月，最长随访时间为84.0个月。其中，1085例患者(52.5%)在随访期内发生了全因死亡，剩余983例(47.5%)患者出现删失(即未观测到患者死亡)。在删失样本中，464例患者(47.2%)在随访过程中出现断保情况，519例患者(52.8%)被随访至研究结束。对2个亚组人群随访情况进行分析发现，UEBMI组患者的整体随访时间长于URRBMI组，两组患者的中位随访时间分别为22.5个月和4.6个月；平均随访时间分别为29.2个月和12.6个月；删失比例相差不大，分别为47.7%和47.0%。在分析生存数据时，数据的删失比例是影响研究结果准确性和可信度的最主要因素，当删失比例超过70%时，研究结果的偏倚和变异性加速增大^[21]。本研究中，无论是总人群还是分组人群患者生存数据的删失比例均远小于70%，因此认为基于该数据分析的HCC患者生存情况具有一定可信性。

3.2.1 随访期内患者生存情况

HCC患者随访期内的KM生存曲线如图1所示。分析结果表明，HCC患者的中位生存时间为31.0个月，平均生存时间为40.7个月，1年、3年和5年生存率分别为60.6%、47.3%和40.3%。UEBMI组和URRBMI组患者随访期内的生存情况详见图1和表3。描述性分析结果表明，UEBMI组HCC患者的生存情况优于URRBMI组(Log-rank检验，P<0.001)。

3.2.2 生存曲线外推

采用6种参数模型对总人群和2个亚组人群的生存曲线进行拟合，结果见表4。综合视觉检查法和对模型拟合程度相关参数的比较结果，本研究最终选择Log-normal参数模型对总人群及2个亚组人群的生存曲线进行外推。考虑到研究对象在诊断时的平均年龄(约60岁)和2019年天津市居民的期望寿命(81.79岁)^[22]，最终选择将患者的生存曲线延长至100岁，即患者确诊HCC后40年(即480个月)，如图2所示。

基于Log-normal预测得到HCC患者的10年、15年和20年生存率分别为27.2%、22.0%和18.6%。其中，UEBMI组患者的10年、15年和20年生存率分别为31.5%、16.0%和22.4%，URRBMI组患者的10年、15年和20年生存率分别为13.1%、9.3%和7.2%。考虑到随着时间的增加，预测的准确性可能会降低，本研究只报告了10年、15年和20年生存率，未报告更长年限的患者生存率的数值。

3.3.1 随访期内累积医疗费用

采用KMSA估算HCC患者整个随访期内的期望累积疾病特异医疗费用约为176 641元。患者随访期内月均疾病特异医疗费用的变化情况如图3所示。其中，UEBMI组患者诊断后84个月的累积疾病特异医疗费用为192 520元，URRBMI组患者诊断后70个月的累积疾病特异医疗费用为108 320元(URRBMI组最长随访时间为70个月)。

3.3.2 不同疾病阶段医疗费用

本研究对患者诊断后第1～24个月的疾病特异月均医疗费用和患者死亡前第1～24个月的疾病特异月均医疗费用分别进行了Joinpoint回归分析。结果显示，与后续月份相比，患者在诊断后的前3个月医疗费用较高，并且在第3个月时月均医疗费用出现拐点；与之前月份相比，患者在濒临死亡的最后6个月医疗费用较高，并且在死亡前第6个月时月均医疗费用出现拐点。因此，本研究将患者诊断后第1～3个月定义为诊断初期，将患者死亡前1～6个月定义为生命终末期，将除诊断初期、生命终末期之外的时间定义为持续治疗期，并将每个患者的随访时间进行了划分，如表5所示。

HCC患者在诊断初期、持续治疗期和生命终末期3个疾病阶段的月均医疗费用情况如图4所示。可以看出，HCC患者的月均医疗费用整体呈U型分布。其中，诊断初期的月均医疗费用为15 758元，持续治疗期的月均医疗费用为4730元，生命终末期的月均医疗费用为21 197元。亚组分析结果表明，虽然UEBMI和URRBMI组患者的月均医疗费用也均呈U型分布，但2组患者在不同疾病阶段的医疗费用却存在一定的差异，尤其是诊断初期和生命终末期。在诊断初期，UEBMI组患者的月均医疗费用低于URRBMI组(P=0.001)，分别为12 329元和27 365元；而在生命终末期，UEBMI组患者的月均医疗费用高于URRBMI组(P<0.001)，分别为23 458元和15 314元。UEBMI组和URRBMI组患者在持续治疗期的月均医疗费用无统计学差异，分别为4532元和5169元(P=0.285)。