王拥军教授：2021卒中临床研究九大进展和待解决问题丨年度盘点

作者：王拥军*，熊云云，李子孝

单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 

注：*通讯作者

来源：“NEJM医学前沿”公众号

2021年，全球新型冠状病毒疫情继续对临床研究造成巨大影响，临床研究入组延缓、部分试验提前终止。但是，脑血管病的院前管理、急性期治疗、二级预防及神经康复等领域仍然取得了重大进展。尤其是急性期再灌注治疗及二级预防，成为了本年度最热门领域。

争分夺秒：移动卒中单元改善卒中后功能结局

移动卒中单元（mobile stroke unit，MSU）指配备专业工作人员、小型CT设备及床旁实验室检查的救护车[2]。MSU可以比标准EMS更快进行tPA治疗，但其是否能改善患者的功能结局尚未得到大型临床研究证实。

2021年2月，德国Heinrich Audebert团队进行了一项前瞻性、非随机对照、盲法判定终点的干预研究[3]，在1543名符合溶栓或取栓标准的AIS患者（MSU组749例，传统救护车组794例）中，比较使用MSU或仅常规救护车对患者预后的影响。研究发现，在随访3个月时，使用MSU患者的改良Rankin量表评分（mRS）的中位评分（中位数[四分位区间] mRS评分，1 [0~3] vs. 2 [0~3]；校正后的mRS分布OR，0.71；95% CI，0.58~0.86；P<0.001）低于未使用MSU者，提示与EMS相比，MSU与AIS后3个月患者更好的功能结局显著相关。

2021年9月，来自美国的James Grotta团队[1]公布了BEST-MSU研究结果。这是一项观察性、前瞻性、多中心、组群对照（每周交替EMS或MSU）研究，主要结局分析共计纳入符合4.5 hr内tPA溶栓标准的AIS患者1047例（617例接受MSU，430例接受EMS）。研究发现，与EMS相比，MSU可提升静脉溶栓治疗率（97.1% vs. 79.5%），缩短AIS发病至溶栓开始时间（中位数，72 min vs. 108 min）；AIS后90天时MSU的效用加权mRS平均数高于EMS（0.72±0.35 vs. 0.66±0.36；合并差异，0.07；95% CI，0.03~0.11），90天达到良好功能结局患者的比例（mRS 0~1的比例：MSU组53.4%，EMS组43.0%，合并比值比为2.43；95% CI，1.75~3.36；P<0.001）。 

以上研究提示，MSU缩短了治疗时间，提高了溶栓率，改善了院前分诊，并可改善AIS患者3个月预后。然而，目前的多中心研究多在城市展开，MSU效果是否受地域及文化的影响尚未可知。另外，有急诊取栓可能的患者通常需要行CT血管造影及CT灌注成像检查，以进一步筛选，这可能会受限于MSU所配备的影像设备不足。此外，MSU的实施和维护成本高，且劳动强度大，但根据澳大利亚一项研究显示，MSU具有成本效益[2]。

未来MSU不仅仅会使缺血性卒中患者受益，还可能使脑出血等其他脑血管病患者获益。澳大利亚正在进行的STOP-MSU试验（NCT03385928）使用MSU探索氨甲环酸止血治疗超急性脑出血发作的作用。MSU有了让研究者进一步探索脑出血等其他脑血管病超早期治疗方案的可能。

黎明之神：晚时间窗再灌注治疗再填新证据

2015年发表的五大研究奠定了6 hr以内桥接取栓相对于单纯溶栓在前循环大血管闭塞的缺血性卒中患者超早期治疗的优势地位[4-8]。随着影像学发展，DEFUSE 3研究利用磁共振或CT灌注影像筛选出存在可挽救半暗带的前循环大血管闭塞患者，进而证明了这部分患者可以从取栓治疗中获益[9]。DAWN研究利用临床-影像不匹配筛选出能从取栓治疗中获益的前循环大血管闭塞患者[10]。以上两项研究突破性地将前循环大血管闭塞患者的取栓时间窗拓宽到24 hr，并获得了美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）指南的推荐[11]。

研究纳入了505例患者。取栓组在90天功能结局方面显著优于对照组：90天mRS评分分布的校正OR为2.54（95% CI，1.83~3.54）。另外，取栓组90天mRS 0~2分比例也显著高于对照组（45.9% vs. 19.3%，校正OR，3.88；95% CI，1.94~7.78）。同时，两组的安全性事件发生率未见显著差异（症状性颅内出血[sICH]：取栓组5.3% vs. 对照组3.3%；校正OR，1.74；95% CI，0.70~4.31；P=0.23；90天死亡率，取栓组16.5% vs. 对照组19.3%；校正OR，0.96；95% CI，0.58~1.60；P=0.88）。最终研究结果证明了机械取栓在6 hr以外经过影像学等手段筛选存在缺血半暗带的前循环大血管闭塞缺血性卒中患者中安全有效，并且其90天mRS 0~2比例与6 hr时间窗内的比例类似。

尽管不同研究之间对半暗带的筛选方式存在差异，但总体来说这些方法都有利于筛选出存在缺血半暗带、进而能从机械取栓治疗中获益的患者。除了机械取栓，tPA静脉溶栓已经被证实可以通过灌注影像等手段筛选具有半暗带的患者以拓宽传统时间窗[13]。未来基于影像学的“组织窗”可以替代传统单一的“时间窗”来更精确地筛选出能从再灌注治疗（包括静脉溶栓和机械取栓）获益的卒中患者。

孜孜求索：基底动脉取栓治疗循证基础未牢

基底动脉闭塞（BAO）所致卒中具有高致死率以及高致残率，在临床中不容忽视。然而是否应把EVT作为BAO的最佳治疗方式而推行，目前高质量临床研究证据匮乏，且各个研究间存在一些争议。既往中国开展的BEST研究因入组缓慢、跨组率高而终止，EVT治疗按意向性分析并没有显示出明显优势[14]。

2021年5月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了由7个国家23家中心进行的一项名为BASICS的国际、多中心、随机对照试验结果[15]。随着BASICS研究结果的发表，椎基底动脉闭塞的血管内治疗已经有两项阴性的随机对照试验发布结果。对于后循环是否适合取栓治疗，仍需等待答案。

BASICS研究共纳入300例发病6 hr内BAO患者（EVT组154例，药物治疗组146例）。EVT组154例患者中有68例（44.2%）、药物治疗组146例患者中有55例（37.7%）获得良好的功能结局（RR，1.18；95% CI，0.92~1.50）。sICH与死亡率在两组之间无显著统计学差异。

该研究耗时8年（2011~2019年），体现出后循环研究入组慢的问题，有待于更多临床中心的合作，以提供更多临床证据；由于研究时间入组跨度太大，即使在同一分组，治疗方式也存在一些差异。例如EVT组采用二代或者三代取栓器械占比为94%；而在药物治疗组中，行静脉溶栓治疗占79.5%。值得注意的是，BASICS研究在后期放宽了入组标准，例如高龄人群和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较低患者也被纳入。而亚组分析中，不同NIHSS评分也体现出了EVT治疗的效果差异。基底动脉取栓的循证证据仍然不足，值得进一步的随机对照试验验证，研究哪些患者会从取栓中获益。

左右不定：直接取栓取代桥接治疗结论不明

随着tPA桥接机械取栓成为急性前循环大动脉闭塞性卒中患者的首选治疗[11]，直接取栓的热度迅速增高。中国海军军医大学附属第一医院（上海长海医院）刘建民教授牵头进行的多中心、随机对照DIRECT-MT试验[16]基于OR 0.8非劣效界值，证实直接取栓非劣于桥接治疗。今年，又有3项随机对照试验的结果陆续发表。

DEVT研究[17]是一项由陆军军医大学第二附属医院牵头开展的对比直接取栓与桥接取栓非劣效性的多中心随机对照试验（随机对照、开放标签、终点盲法[PROBE]）。该研究在首次期中分析时由于达到非劣效界值（15%率差）而提前终止，最终入组234例发病4.5 hr内的患者。其结果显示在90天mRS 0~2比例方面，直接取栓组比例甚至高于桥接组（54.3% vs. 46.6%，差异7.7%，P=0.003）。两者的死亡率、sICH比例等安全性结局事件未见显著差异。

SKIP研究[18]是一项2017~2019年在..进行的对比直接取栓与桥接取栓（0.6 mg/kg tPA桥接机械取栓）非劣效性多中心随机对照试验。该项研究共入组204例发病4.5 hr内的患者。在90天功能结局方面，直接取栓组和桥接取栓组分别有59.4%和57.3%的患者达到了mRS 0~2分（OR，1.09；97.5% CI，0.63~∞；P=0.18），未能证实直接取栓组的非劣效性。

最新发表的MR CLEAN NO-IV研究[19]在欧洲人群却发现直接取栓既不优于桥接治疗，甚至也未达到非劣效的标准。MR CLEAN NO-IV是一项在欧洲进行的探究直接取栓是否优于/不劣于桥接取栓的随机对照试验。入组539例患者后，直接取栓组的90天mRS评分中位数与桥接组无显著统计学差异（2 [2~5] vs. 3 [2~5]；OR，0.84；95% CI，0.62~1.15；P=0.28）。基于OR 0.8的非劣效界值，由于95% CI跨过0.8，并未达到非劣效性。sICH和死亡在两组之间亦未见显著差异。

近期Anna Podlasek团队公布了对上述四项随机对照试验的荟萃分析结果[20]。该荟萃分析共纳入1633例患者，结果显示直接取栓与桥接取栓相比，90天功能结局未见显著差异（OR，1.02；95% CI，0.84~1.25；P=0.64），且sICH和90天死亡未见显著差异。直接取栓可以显著降低颅内出血风险（OR，0.65；95% CI，0.49~0.86；P=0.003），但同时也降低了成功再灌注的比例（脑梗死溶栓治疗评分[TICI]≥2b，直接取栓组76.5% vs. 桥接取栓组80.9%；OR，0.76；95% CI，0.60~0.97；P=0.03）。值得注意的是，两组的入院至腹股沟穿刺时间相似，这或许并不能完全体现真实世界中桥接取栓/直接取栓的治疗流程。

总体而言，这四项研究由于人种、病因组成、医疗流程等不同，结论并不一致。另外，宽泛的非劣效性界值，DIRECT-MT、DEVT、MRCLEAN-NO IV排除了溶栓后转诊进行取栓的患者，以及均未使用较tPA再通率更高的组织纤溶酶原激活物（TNK）进行桥接治疗等局限性，导致直接取栓与桥接取栓孰优孰劣仍是未知数，特别需要更多的临床试验探索。

随着取栓装置和溶栓药物的更新，将会有越来越多的临床试验涌现，带来更多证据。而在单一比较两者干预方式孰优孰劣之外，探讨两种干预方式各自最适合的人群或许是另一个值得探索的研究方向。基于现有证据，静脉溶栓桥接取栓治疗仍然是发病4.5 hr急性前循环大动脉闭塞的首选治疗。

紫菀花开 ：急性卒中血管内取栓模式确定

机械取栓已被证实可以显著改善前循环大血管闭塞患者的功能结局，其关键在于可以短时间内实现血管再通。因此，无论使用可回收支架进行取栓或是其他取栓装置，实现快速开通是第一目标。2017年，ASTER（编者注：中文意为紫菀）试验[21]显示对于前循环缺血性卒中患者，血管再通过程中使用直接血栓抽吸相比支架取栓在动脉再通及临床预后改善方面并无优势。

2021年，法国Bertrand Lapergue教授发表ASTER2研究结果[22]。ASTER2研究旨在探索前循环大血管闭塞（ICA/MCA-M1/M2闭塞）患者在发病8 hr内，支架取栓联合接触式抽吸导管取栓（contact aspiration）较单纯支架取栓能否提高取栓后血管成功再通（eTICI 2c/3）的比例。

该研究同样基于PROBE设计，在法国11家卒中中心纳入了408例患者。研究结果显示主要研究终点（手术完成后的血管成功再通达到eTICI 2c/3），两组患者无显著差异（支架联合抽吸组64.5% vs.单纯支架取栓组57.9%；校正OR，1.33；95% CI，0.88~1.99），症状性颅内出血和死亡无显著差异。

但是研究也显示，单独使用随机化后的取栓方式，在无补救治疗操作前，支架联合接触式抽吸取栓组成功再通（eTICI 2c/3）率更高（59.6% vs. 49.5%，P=0.04），且良好再通率（eTICI2 b50/2c/3）也更高（86.2% vs. 72.3%，P<0.001），该结果可能支持首选支架联合接触式抽吸取栓作为首选方案，但仍然需要进一步验证并考虑手术相关费用等情况。

本项研究与前期相关大型试验（如ASTER [21]，COMPASS [23]等）的主要区别在于两组均有90%以上患者使用球囊导引导管，而且取栓最多操作3次，之后术者决定的进一步补救操作方案包括：抽吸、支架、抽拉结合、血管成形等。试验结果也证实了单纯支架取栓需要更多的补救治疗，因此之前未使用抽吸导管节约的时间消耗在了补救治疗，最终两组患者操作时间无明显差异。这些结果提示，支架联合接触抽吸取栓可能对于完全再通确实更有效，但这种效果在对照组通过补救治疗后，最终无明显差异。随着介入设备的迭代和更新，将会有更多新型取栓装置出现，包括综合不同取栓方式的联合装置。在为机械取栓寻找最优硬件设备的同时，也应该关注为不同取栓方式寻找最适人群[24]。

各有千秋：无症状颈动脉狭窄的外科干预

颈动脉狭窄最常见的部位为颈内动脉起始处，规范化药物治疗可降低其所致卒中的发病率，但对于重度颈动脉颅外段狭窄患者（狭窄70%~99%），即便给予标准化药物治疗，仍有约1%的致残性卒中发生率和死亡率。每年欧洲和美国各有约10万例重度颈动脉颅外段狭窄患者接受外科干预，包括颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）与颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA），其中症状性和无症状性的颈动脉颅外段重度狭窄患者大约各占一半[25]。

CAS是目前除CEA外治疗颈动脉颅外段狭窄的重要治疗手段，过去几十年间，随着材料与技术等不断进步，围手术期风险也明显降低。然而，对于CEA和CAS术式的选择仍然面临困难。既往的临床试验大多聚焦于症状性颈动脉重度狭窄患者CAS与CEA的临床结局，对于无症状性颈动脉重度狭窄CAS与CEA的临床效果，证据仅局限于登记研究及纳入患者数量有限的临床试验[26,27]。

2021年，牛津大学Alison Halliday教授牵头进行的一项多中心随机对照试验ACST-2公布了研究结果[28]。该研究历经12年，主要评价无症状性颈动脉颅外段狭窄患者接受CAS或CEA治疗临床结局的差异，共纳入来自全球130家大型医院的3625例无症状性（在过去6个月内该处狭窄未引起神经功能缺损）颈动脉颅外段重度狭窄（超声评估>60%）且具有CAS或CEA手术指征的患者，患者按照1:1比例随机分配到CAS或CEA治疗组。

ACST-2研究平均随访5年，结果显示两种术式的围手术期（术后30天）总体致残性卒中发生率或死亡率为1%（CAS组15例，CEA组18例），非致残性卒中发生率为2%（CAS组48例，CEA组29例）。Kaplan-Meier生存曲线估计两组的5年致死性或致残性卒中发生率均为2.5%，两组的所有卒中发生率相似（CAS 5.3% vs. CEA 4.5%；RR，1.16；95% CI，0.86~1.57）。同时，该项研究还荟萃分析了既往比较CAS与CEA临床结局的临床试验，其结果显示无论症状性还是无症状性颈动脉颅外段重度狭窄患者，CAS与CEA所有的非围手术期卒中发生率相似（RR，1.11；95% CI，0.91~1.32）。

对于无症状性颈动脉颅外段重度狭窄患者，包含ACST-2在内，越来越多的证据表明同症状性颈动脉颅外段狭窄患者相似，虽然CEA的临床结局略优于CAS，但是差异仍没有统计学意义。我们期待ACST-2研究后续随访以及其他临床试验验证CAS与CEA结局的相似性。

持之以恒：隐源性卒中的长程心电监测

近年来的研究已证实了长程心电监测（包括体外及植入式设备）可显著提高隐源性卒中患者的房颤检出率[29,30]，亦发现亚临床房性快节律可增加患者缺血性卒中及系统性栓塞风险[31]。然而，针对整个缺血性卒中人群开展随机对照试验明确长程心电监测能否提高房颤检出率的研究尚缺乏；此外，房颤检出率提高是否会影响临床抗凝药物的使用，进而减少患者卒中复发、改善患者结局，尚缺乏充分的证据支持。

STROKE-AF研究纳入了496例发病10天内的大动脉粥样硬化性卒中或小血管病卒中，按照1:1比例随机分配至植入式心电监测组及常规监测组（包括12导联心电图/HOLTER/传感器/事件记录仪）。研究者发现干预组房颤检出率显著高于对照组（12.1% vs. 1.8%；HR，7.4；95% CI，2.6~21.3），然而这些检出的房颤的临床意义及对患者预后结局的影响尚不可知[32]。

PERDIEM研究纳入了300例发病6个月以内且无明确房颤病史的缺血性卒中患者，按照1:1比例随机至植入式心电监测组（12个月）及体外事件记录仪（30 天），主要结局为随访1年内持续≥2 min的新发房颤。研究发现植入式心电监测组房颤检出率显著提高（15.3% vs. 4.7%；RR，3.29；95% CI，1.45~7.42），但对于提高的房颤检出率是否与卒中复发率减低有关，该研究未能得出结论[33]。

MonDAFIS研究试图回答房颤检出率提高与临床抗凝决策的相关性问题。研究纳入了3465例急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）患者，按照1:1比例随机分配至对照组（常规监测组）及干预组（住院期间给予额外的7天Holter-ECG监测），主要结局为卒中1年后使用口服抗凝药物的患者比例。

研究发现1年时13.7%干预组患者及11.8%对照组患者使用口服抗凝药物（OR，1.2；95% CI，0.9~1.5），干预组新发房颤的检出率显著提高（5.8% vs. 4.0%；HR，1.4；95% CI，1.0~2.0；P=0.024）。研究认为尽管系统性中心化判读的长程心电监测可行且提高了房颤检出率，然而对于口服抗凝药的使用率并未产生显著影响，因此对于缺血性卒中及TIA患者，仍需探索其它有效的策略改善抗凝治疗的比例及结局[34]。

因此，尽管目前研究已证实了长程心电监测可显著提高不同类型缺血性卒中及TIA患者房颤检出率，然而哪些房颤（持续时间/合并危险因素）值得筛查，筛查出的哪些房颤值得抗凝治疗进而改善患者结局，仍是未来研究的方向。

上行下效：卵圆孔未闭及左心耳封堵手术长期随访结果

国内外多项研究表明，卵圆孔未闭（PFO）与卒中、偏头痛、减压病等多种疾病存在明显相关性，尤其是PFO与不明原因卒中的关系日益得到重视，美国学者于2020年正式提出PFO相关卒中这一概念。

2017年9月，NEJM发表了CLOSE、Gore REDUCE和RESPECT长期随访结果；2018年，关于亚洲人高危PFO治疗的DEFENSE研究结果公布，上述研究一致表明经导管封堵PFO治疗在降低不明原因脑卒中复发风险方面优于单纯药物治疗。基于上述研究结果，多个国家和地区的神经病学学会和/或心血管病学会相继更新了PFO治疗的指南或专家共识，经导管封堵PFO治疗已经成为高风险PFO合并不明原因脑卒中预防复发的一线治疗。

2021年3月，Gore REDUCE试验发表了五年随访结果[35]：总共有20例患者再次发生缺血性卒中，其中封堵组8例（1.8%），抗血小板治疗组12例（5.4%）（HR，0.31；95% CI，0.13~0.76）。两组严重不良事件的发生率相似，死亡、大出血、深静脉血栓或肺栓塞的发生率也相似。在延长的随访期间，无封堵器相关的血栓栓塞发生，也未发现封堵器断裂或对周边组织侵蚀。上述结果进一步证实了导管PFO封堵治疗的有效性及安全性，进一步夯实了该治疗在高风险PFO合并不明原因脑卒中治疗中的地位。然而，对于高风险PFO合并不明原因脑卒中，抗凝与抗血小板治疗孰优孰劣尚无定论，期待进一步研究回答这一问题。

房颤是临床最为常见的持续性快速性心律失常，卒中是其最严重的并发症。研究表明约90%的非瓣膜病房颤的血栓来自于左心耳，因此通过外科手术及经皮左心耳封堵治疗成为非瓣膜病房颤患者预防卒中的研究热点及重要策略。

2021年5月，LAAOS Ⅲ研究结果发表[36]。该研究旨在明确在外科手术的同时干预左心耳（包括切除和缝合、吻合器缝合、双层直线缝合）能否降低卒中的发生率。该研究干预组纳入2379例参与者，非干预组2391例参与者，平均年龄为71岁，平均CHA2DS2-VASc评分为4.2，平均随访3.8年。76.8%的参与者继续接受口服抗凝药物治疗。

卒中或全身栓塞在干预组和非干预组分别发生了114例（4.8%）和168例（7.0%）（HR，0.67；95% CI，0.53~0.85）。两组的围手术期出血、心力衰竭或死亡率没有显著差异。需要指出的是，该研究目的不是比较无手术干预与抗凝治疗，多数患者在随访期间服用抗凝药物。因为外科手术干预左心耳的创伤相对较大，风险高，因此仅在因其它原因接受外科手术治疗的患者可考虑同时干预左心耳。可以说，LAAO是口服抗栓/抗凝治疗的补充。

经皮左心耳封堵技术作为一种创伤较小、操作简单、耗时较少的治疗方法，近年来在国内得到了蓬勃发展。但目前该治疗有效性证据有限，国内外指南均将该技术限定在合并抗凝禁忌或出血高危和规范抗凝治疗下仍然出现栓塞事件的房颤患者。

2021年1月，一项关于经皮左心耳封堵与直接口服抗凝药物对比的观察性..研究[37]发现：接受左心耳封堵 患者的总体事件率（包括卒中、大出血、死亡）更低 （HR，0.57；95% CI，0.49~0.67），两组患者的缺血性卒中发生率相似（HR，1.11；95% CI，0.71~1.75）， 但封堵组的大出血（HR，0.62；95% CI，0.49~0.79）及全因死亡风险（HR，0.53；95% CI，0.43~0.64）更低。

该研究初步回答了经皮左心耳封堵手术与直接口服抗凝药物孰优孰劣，但该结论尚需高质量的前瞻性随机对照试验进一步确认。另外，接受经皮左心耳封堵手术的术后抗栓治疗方案（抗栓药物的选择、时限）目前尚无定论；部分中心的“一站式”手术，即房颤消融手术同时行左心耳封堵，缺乏长期随访结果，尚需进一步深化研究来确认安全性及有效性。

另辟蹊径：迷走神经刺激成为卒中康复新选择

迷走神经刺激术（VNS）最早用于治疗难治性癫痫，其安全性和有效性已得到了验证。在过去的几年中，迷走神经刺激术还应用于丛集性头痛和偏头痛的治疗，在缺血性卒中康复治疗领域中的应用也成为临床医生和学者关注的热点。卒中后偏瘫上肢功能的康复，一直是康复的难点与热点问题。

既往在缺血性卒中大鼠模型中的研究表明，VNS可通过增加大鼠运动皮层神经元突触连接，提高大脑皮质可塑性，改善前肢运动功能[38]。2016年，第一例将VNS应用于缺血性卒中亚急性期患者的研究证实了将VNS与康复训练相结合安全可行[39]。2018年发表的一项随机对照试验结果表明，迷走神经刺激组患者治疗90天后运动功能较对照组显著改善[40]。

2021年，Jesse Dawson教授团队的VNS-REHAB试验[41]采用随机对照试验探讨了VNS对亚急性期和慢性期缺血性卒中患者上肢功能的影响。该研究纳入发病9个月以上单侧幕上梗死患者，治疗前后采用Fugl-Meyer评分评定上肢运动功能的变化。其结果显示，治疗6周后VNS组FMA-UE评分均值提高5.0分，对照组FMA-UE评分均值提高2.4分；治疗90天后，VNS组上肢功能改善率仍然较高（47% vs. 24%）。

同期刊发的述评指出，此项研究证实了VNS在缺血性卒中康复治疗中的良好效果，为缺血性卒中康复开辟了新思路[42]。作者进一步指出，此项研究的重大意义在于提示卒中事件发生多年后，患者运动功能仍有可能改善。其潜在机制可能为迷走神经刺激促进神经递质释放和突触连接形成，但该机制以及其疗效的持续性仍需进一步研究证实。除了增加神经可塑性外，VNS还可通过抑制脑缺血性卒中急性期扩散性去极化效应和神经炎症，促进脑组织恢复[42]。本研究样本量较小，仍需进一步扩大样本量进行亚组分析，以确认针对不同患者的疗效是否存在差异。

回眸2021，在全球卒中领域众多学者的共同努力下，卒中诊疗在急性期再灌注治疗、二级预防、神经康复研究等方向取得了显著进步。基因指导下的卒中抗栓治疗新策略值得在临床推广应用，移动卒中单元在不同背景下的应用，基底动脉闭塞取栓、桥接治疗与直接取栓对比的新证据，迷走神经刺激术改善卒中患者肢体瘫痪等都值得进一步研究。