进展|心肌内出血的二次打击，或为缺血再灌注损伤的幕后真凶

*仅供医学专业人士参考

急性心肌梗死（AMI）作为一种严重的冠状动脉疾病。ST段抬高心肌梗死(STEMI)在早期行再灌注治疗可以减少梗死面积挽救生命。但是在一些情况下，即使在恢复心外膜冠状动脉的血流后，再灌注治疗策略的疗效却不佳。甚至可能会出现再灌注后梗死区域增大，这种情况称为梗死浪潮(infarct surge)。

目前还缺乏有效疗法来逆转再灌注损伤的梗死浪潮，改善患者预后。因此，进一步探讨梗死浪潮形成机制，寻找治疗靶点和确定再灌注后损伤挽救的时间窗口显得更为重要。

基础研究显示，即使再灌注后，微血管阻塞（MVO）现象依然存在，此外，MVO区域也可能伴有微血管破坏，导致心肌内出血(IMH)。虽然红细胞在组织氧输送中发挥重要作用，但其外渗进入组织间隙发生IMH会产生有害作用，IMH可通过外部压迫和诱导血管痉挛，从而延长受损心肌缺氧时间。细胞外环境中红细胞的溶血可使心肌细胞暴露于直接具有细胞毒性的血红素中。

结合既往研究，研究者提出假说——心肌内出血可能驱动梗死区域面积呈现出时间依赖性扩张。为此，研究者应用CMR，将入选的接受直接PCI的STEMI患者分层为出血性或非出血性。分别在再灌注前和再灌注后，通过对心脏损伤生物标志物的重复采样验证假说。并应用左冠状动脉前降支(LAD)闭塞建立缺血再灌注损伤的犬模型。LAD闭塞维持3小时，然后解除LAD闭塞以重建血流。随后，在再灌注后24、48和72小时内以及第5天、第7天和第8周对动物进行随访CMR扫描。

在64例纳入患者中，45例(70%)检测到心肌出血。再灌注伴心肌内出血的STEMI患者的梗死区更严重，研究发现PCI术后五天内，与IMH- 组相比，IMH+ 组患者的心肌梗死面积大小和透壁性显著增加。

此外，在出血性和非出血性STEMI患者中，心肌肌钙蛋白动力学也显示出显著差异。再灌注后，与IMH- 患者相比，IMH+ 患者在PCI后所有时间点的肌钙蛋白升高均更为显著。在IMH + 患者中，肌钙蛋白急剧显著增加，在PCI后12小时内达到峰值，但是在IMH-患者中，峰值出现较慢。

为了在无临床混杂因素的情况下进一步研究这些观察结果，研究者在缺血再灌注的犬模型中进一步验证出血对于梗死面积的影响。

动物模型结果与STEMI患者中观察到的肌钙蛋白数据趋势一致。IMH + 和IMH- 组犬在再灌注前肌钙蛋白水平相似，在再灌注后所有时间点，IMH + 组显著高于IMH-组。在IMH + 组中肌钙蛋白峰值出现在24h，而在IMH-组中，24h与第7天肌钙蛋白无显著差异。

出血组和非出血组动物中，除了再灌注后即刻，所有其他时间点IMH+ 组的心梗面积均显著大于IMH- 组。在IMH+ 组中，梗死面积在再灌注的前72小时内显著增加，此后达到..期。此外观察到出血性梗死从心内膜扩展至心外膜。梗死区域的透壁性在24小时达到峰值，然后在再灌注第一周内保持稳定。

进一步探究IMH+ 组和IMH- 组之间心肌损伤的演变速度，研究者发现，在再灌注前24小时内，IMH+ 组表现出显著更快的梗死浪潮，且前24小时内梗死浪潮的发生率与心肌内出血体积显著相关。此外还发现出血而非缺血严重程度决定了MVO的范围和再灌注后MVO的扩张程度。

最后，研究者探讨在伴有心肌内出血的梗死区域，心肌挽救是否具有时间依赖性，能否找到最佳挽救时间窗口。结果发现，再灌注后即刻（<1小时），IMH+ 组和IMH- 组的心肌可挽救性无显著差异。但随着时间延长，IMH+ 组中可挽救心肌区域显著减少，并在随后一周内均未能恢复。这提示，尽管出血性和非出血性心梗区域在损伤后即刻没有显著差异，但从长期预后来看，心肌内出血提示损伤加重和预后恶化。

这项关于心肌再灌注后损伤的机制探讨的研究，有助于对再灌注后急性期心肌损伤的演变产生新的认识，特别是描述了心肌内出血可能在缺血再灌注损伤中发挥的显著危害作用。

Reimer和Jennings提出决定梗死面积的2个最重要因素是罪犯血管床的狭窄程度，以及该血管供应区域的缺血持续时间。如果不应用再灌注治疗，心肌细胞将最终完全丧失活力。早期再灌注治疗理论上来说可以阻止心肌细胞坏死的波潮，从而带来心肌挽救疗效。

这项研究增加了由出血驱动的再灌注损伤，作为决定梗死面积的另外一个重要因素。实验中可以观察到，应用再灌注治疗后很长时间内，梗死区域的心肌内出血可以进一步发展为心肌坏死的二次打击，导致更大的梗死面积。在心肌内出血患者中可以观察到梗死面积几乎增加一倍（增加80%），因此几乎完全抵消了起初通过再灌注治疗实现的心肌挽救获益。

此外，延时成像方法显示心肌内出血组患者的梗死面积在72小时后趋于稳定，这提示了可能的心肌挽救关键时间窗。如果在72小时内这一关键时间窗内，通过治疗措施避免或减少出血，梗死浪潮可能会减慢或停止，给心梗患者带来显著的临床获益。

来源：

Intramyocardial Hemorrhage and the “Wave Front” of Reperfusion Injury Compromising Myocardial Salvage. J Am Coll Cardiol.2022;79:35–48

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